���. ���������:

   18-Sep-2000
 

��� ��� ����, 16(5), �����������-��������� 1999, 437-451

����������

������������ ���������
���� ��� ����� �������� ������������� ���������
A�� �� ������ ��� ����������� ������������� �� �� �������������

�. ����������, �. �����������
������ ������� ���������, ���� ��. ����������



�� ��������� ��������� ���� ����� ��� ������������� ��� HIV-�������� �� ��� ������ ��� ���������� ��� ��������� (P�s) ���� ������������ �����, ������� ��������� �� ������ ������ ��� �����, �� ��������� ������ ��� ���������� �� ��������� �������. ����, ���������, ������� �������� ���������� ��� ������� ������������ ��������� ��� �� ������ ���� ��� ���������. ���� ��� ������ ������ ��������� ��� ������� �� �IV-�������, ����� ������ � ���������� ���� ��� ������ �������� ��� �������������� �������� (NsRTIs) �� ����� ��� ������� �� ��������� ������. �� ����������� ��� ������� �������, � ���������� ���� ����� ���� ��������������, ���� ��� � ����������� ������������� ���������� ���, ��� �������� �� ����� ������ ���� ���������������� ���������� ��� ����������� ����� ��� �� ����� �� �������� ���������� ������������ ��� ������������ ��� ���������� ��������. ���� ����� �� ������� ����� �������������, �� �� ������������� ������� (NNsRTIs) ��� �� ������� NRTI abacavir, ��������������� ��� ��� ����������� ��������� ���������������, ��� �� ��� �������� ����������� �������� ��� ����������� �����, ������������ ����� ����������� �� ������� ������ �������� ������� ��� �������� ���� ����� ����� �������� ��� ������. �����������, ��� ��� ��������, ��� ������������ ��������� �������, ���� ������������ ��������� ��������� ������, ��� ����������� ����������, �������� ������������ �� ������ ���������� ��������� �� HIV(+) ��������, ��� ���� ����������� ����� ������������ ���� ���� �����. ������� � ������ �������� ��� �������� ����������� �������� ��� PIs, �� ��� � ����������� ��������� ��� ���� �����������. �� ����� �������� ���������� ��������� ��� ������� ����� � ������ ��� ���������� ��� ������� ��� � �������� ��� �����, ����� �� ������� ��� ��������� ������. ������� ��������� ������ ��������, �������� ��������� �������� ����� ���� �������� �����, ����� ��� ������ �������� ������, �� ��������, ����� ������ ���������. �� ��� ����������� ���������� ����� ���������� �� ����� �� �� HIV-�������, ���������� ��� �� ���� ������, �� ����� ��� ����������� ���������� ��� ������������ ����� �������� ��� ��������� PIs ����� ����������� ��� ������������ ��������������, ������ ���� ��������� ��� �� ����� ������� ��������������� ��������� �������, ������������ � ��������������. �� ��� ��� �������� ���� ���������� ���� ��� ������� ��� HIV-��������� �� ��� ��������� ��� ������� ����������� ���� ��� ������� ��� ������������ ��� �������� ���� �������� ���� ������� ��� �� �������� ����� ���������� ��� ��������� ��� ������ ��� ������� ����� ��� ���� PIs, �������� �������� ������� �� �������� ��� ���������, ��� ��� ����� ����� ����� �� ��. � �������� ������ �������, � ������� ��������, � ���������� ����������������, � ��������� �� ������������ ����� ��������, � ���������������, � ������������ ��� �� ������������ ����������, ���� � ������������� �����, ��������� ����� �������. ����� ������� �������� ����� ���������� ��������� ��� ��������� ������� ����������� ��� �� ����������� ����.

������ ����������: ������������ ���������, ������������ �����, HIV-�������, �������������.

�The stormy skies of antiretroviral
therapy rained more unwelcome
news of metabolic complications
and primary and secondary resistance�

David S. MacDougall

1. ��������

�������������, �� ����� �������� ��� ���������� �������� ���� ����� ��� ������������� ��������� �� ��� �������� ��� HAART, ��� ���� �� ���������� �� ��������� ������ ��� ����������� ��� ���������� ��� ������� �� HIV-�������/AIDS, ���� ��������� ��� ��� ����� ������������ ��� ������� ��������������, �������� ��� �������������� ��� ��� ���������� ���������� ���� ����������� ��������� ��� ��������� �rescue� ��� �salvage� therapy, ����� � �������� ������� ��� � �������� ������������ ���������, ���� ��� ��������� ��� ������������� ��������, ����� ������������ ������ �� ������� �������. � ���� �������� (eradication), �� ��� ��������� �� �������� ��� ������ �����, ��������������� ������ ��� ���������� ���� ������� �������� ������������� �����������. ������ ������, ���� ��� ���� �������� ������������������� ��� ������������, �� ������ �� ���������� ����� ���� ������� ��� HIV-�������� ����� ����� ������ � ��������� ���������.

�� ������������ ��������� ���������, ��� �� ������ ��� �������� ��� ������������� ������, �� ��� ����� ����� ��� �������������� �������� (NsRTIs), �� ������ ����� ��� �� ����������� ��� �������, �� ����� �������� ��� �������� ������� ��� ��� �������� ��� ������. ���� ��� ��� ������� ��� ���� ��� ���� ��������������� ������������ ������������ ��������� ��� NsRTIs, ������ ��� ���� ������������, ���� ����� ��� ������� �� ������������� ��� ����������� ����������, ��� ��� ������ ����������� �� ����� �� ������� ���������� ��������� �� ��� ����� ���� ������� � �� ��������� ������ ���������� ��� ����� ��� HIV-��������, ��� ������������ ���� ��� ������� ����������� ��������� ��� �������.

����� ������ ��� ������� ����� ����������� ��� ����� ������������ ����� �������������, ����� ������ ��� ���������� ��� ������������ ������������ ����� ������������� �������� (������� 1, 2).

2. ���������� ��� ������������� �������

����� �������� ��� � ���� HAART ���������� ����� ���������� ��������� (PIs), ���� ��� ����� � ����� ��� NsRTIs, �� ��������� ��������� ��� �� �����������, ��� ����� �� ����� ������������ �������, �� �������� ��� ����������� ���� ��� ���������� ���� (�back bone�) ������������ ���������� HAART. �������� ���������� ��� 10 ���� ��������� NsRTIs ���� ����������� ����� �� ������ ���� ��� �� ����� ������ ������������ ��������� ��� ��� �������� ����, ��� ���������� �� ����� ��� ���������� ��� ���� ��������� ��� ����������� ������ ������� ����������, ���� �������������, ������� ���������� ��� ��������� ������. � ����������� ����� ��� ���������� ��������� ���� ������ ������ ������������� ����������, ��� �������������� ��� ������ ��� ����������� ������������� ��� ������������ ��� �������� ��� �������� ���� ��� ������� ��������� ��� �������������� ��������, ��� ���� �� ���������� �������� �������� ���������, ������ ��������� ���, ��������������� ��������� ���������, �� �������� ���� ���� ���������� ������ ��������� ���� ��� ���������� ���������� �� ����� �� ��� ���������� ������������.1 ��� �� NsRTIs (�DV, ddC, ddI, 3TC, d4T ��� abacavir) ����� �������������������, ��� ���������� �� ������������ ������������ ��� ������ ��� ��������-������� �� 2�,3�-�������-������� (ddNTP). �� �� ����� ���� ������� �� ����������� ��� ���� ��� ���� ���������� (R-T), ��� ������������ RNA �� ��������� ��� �������� �� ����� ������ ��� ������ �����, ���� ������ ��� ��������� DNA-����������. ����� �������� ��� � �������� ��� ���������� ���� �� �������� �������� ���������� ��������������, ��� ���������� �� ��� �������� ������������� ���������� �� ���������� ��� ������� ������ ��� ��������. ���� ����� ��� ����� ������ ���������� ��� ���������� ��������������, �� ��� ������ �������� ��� ������ ��������� �� ���������� DNA-����������� ��� ��������, �������� ��� �� ��� �� ������������� ������� (NNsRTIs) ��� ������������ ��� ���������� ����� ��� �����������, ��� ��� �� ��������� ������������� ������� (NtRTI) adefovir ������� ������� ������ ��������� �� ��� DNA-����������� � ��� �.2

��� ���� ����� ������ DNA-����������� (�, �, �, � ��� �), ��� �������� ��� ����������� �������, ���� � ���������� � ���������� ���� �������������� ��� �������������� DNA (mtDNA), ���� ���� � �������� ��� �� NsRTIs ��������� ����� ��� ������� �� ����������� ���� �������������� ��� �� ���������� ��� ������������.3,4 �������� ��� ������� ������ ��� NsRTIs ����� ������ � ������ ��� ��������� ������ (wild type) ��� mtDNA ��� � ������ ��� ��������������� mtDNA ���� ��� �������������� ���. ������� ������� ��� ���������� �������������� ����������� ���� �� ������� ��������� ��������� ����� ��������� ��� ������������ ���� ��� �������, ��� ��������� ��� �������� �threshold expression�5 ��� ��������� ��� �� ����� ���������� ��� ����������� ������������� ��� ��� ���������� ������� ���� ������� ��� �������� ���������, �� ������ ���������� ��� �������� ������������� ���������� (��� ����������� �������� ������� ��� ������ ��� �� ���������� ���, ���� ��� ��������� �����). �������� ��������6�12 ��� ���������� ��� ������� ������, ���� � �������� ��������� ������� ���� ��� �� ���� ��� ����������� ������� ���, ���� ��� �� ����, ��������, ������, ����������� ���, ������� �������, ������������ �������, ��� ��� (���. 3). �� ����������� �����������, � ���������� ����� ���� �������������� ���������� ��� ������ �� ����������� �� ��������� ��� �������������� ���� ������� �� ��� ������ �������� ��� ��������.

� ���������� ��� �������������� �������� ��� ����������� ���� ������ ����������� �� in vitr� ������� ��� ������ ��� �� ������������� ��� �������� ��� ����������� ��� �������� ��� �������� ��� mtDNA ���������� ������ ��� �������� �������� ��� ������ �����.4,13,14

����� ���������� ��� ����������� ��� NsRTIs ����� � ����� �������� ���� (���� ��� ��������� ����� ������) ��� ����� � �� ������� ���������� ����, ����� ������ ��� ��� ���������� ����� ��� ����������� (���������, ���������� ���������) ������������ �� �������������� �� �� HIV-������� ���� ������� (HIV related). � �������� �������� ����������� ���� ����� ������ ����� ����������� ��� ��� ������, ������� ��� ����� ������� ������������. ������������, �������, ����� �� ������� ��� ������ ����� ������������ ��� �������� ��� �������� ����������� ��� NsRTIs, ����� ��� ���� ��� ������� ������� �������� ���������, ��� ������� ��������� �� ������������ �������� ���������� (��������������� ������������� ��� DNA-����������� �, ��� ���� �� ���������� ����������� ��������� ���� �� NsRTIs � ������������� ��� ����� ��� mtDNA. ������, ������ �������� ������������� ��� ���������� ����������� �������������). �����, ������� �������� ����������� ������������� ������������ ��������� �� ��� �������� ������������� �������� ��� ������ �����, ��� ����� ������������. ����� ��� ����������� ��� �������� ���������� ��� ��� ������ ����� ������������� NsRTI ������ ��� �������� ������, �������� ���������� ������� ��� ������ ��� �������� ����� (�tissue selectivity�).

����������� ������������ �������, ��� �� ����������� �� ���������� ��� ������ �� ������������ ���� �������� ����� ��� �����������.

3. ������������� ������� � ����� ������� ����������� �������������

�� ��� ��� �������� �������� ��� ��������������� ��� NsRTIs � NNsRTIs, � ��������� ���������� ��� NtRTIs �� ����������, dipivoxil adefovir, ���� ���������� ��� ����������� �����, ���� ��������� �������� ����������� ����������� ��� 48 ��������� ������, ��� 1/3 ������� ��� �������, ����������� ������ ������������ ����� ��� ��������������.16 �� ��� � ���������� ����� ��� ������ ��������� ����������� ��� ����� �����, ������� �� ��������� �� ��������� ��� ����������� �������������. ������� ����� �����������, �� ������������� ���� ������ ��� ����������� ��� ���� (������ >2 mg/dL). ������� ������������������� ������������� ��� ������������� ����������� �����, 60 mg ���������, ���� ��� ����� ��� 120 mg, ��� ������ ���� ����������, ����� ������ �������������� ��� ������� ��� ���������� ��������� ��� �� ��� �����������. �����������, ������������ ��� ������ �������������� ���� ������� �� �����������, ���� ��� ����� ���� ������� ���� ���������� ������� ��� ��� �������� ����� ��� ������������� ���������.

4. �������� ���������������

�� ��� � �������� ��������������� ��� �������� ����� �������� ��� ������������� ���������, ������ �� ���������, ���� ��� ������������� ���, �� ��� �������� ������ ��� NNsRTIs ��� ��� �������� NsRTI abacavir ��� ����������� ��� �������, ��� ���������� �� ����� ����������� �������� ��� �������� ��������� ���������������.

����� ������ ��� ����������� ��������������� ������������� ����� �� �������� �� HIV-�������. ��� ������������ �������, � ��������� ��������� ����� ��� ��� 100 ����� ���������� ��' �,�� ��� ������ ��������. ���������� ������� ������ ����� � ������������-����������������, �������� �������������, � �����������, � ������, �� ������������ ������� ��� ������������� ���������� ��� �����������, � �����������, �� ������������ ��� ��� � ������������. �� �������� ���������� ��� ��������� ��������������� ������������� ���������� ���������� (��� ������������� � ������������ ������� ������� ���������������� �������� �����, ����������, �������� Stevens-Johnson ��� ������ ������������), ��������� �����������, ������� ������������� ��� ������������ ���������� (�������).

�� ���������� ���������� ��������������� ��� �� NNsRTIs ��� �� abacavir ��� � ��������� ��������� ���� ����������� ���� ������ 4. ������, ���� ����� �� nevirapine, ������� �� ��� �������� �������� �������, �������� ����������� �� ������� 37%, ��� ������ ɖ�� ���������� ������������ ��� 6% ��� ������� ��� �������� ���������� �� ������� 7%. ��� 50% ��� ������� �� �������� �������� ����� 2 ��������� ��� �� ������� ��� �������� ��� ��� 80% ����� ���� ����. � ����������� ������������� ���������� ��� ���������� ��������������� ��� abacavir ����� ��������. ������� 636 ����������� ������� ��� ���������� ��� ��� 94% ��� ������� �� ���������� ��� ��������������� ������������ ����� ��� ������ ��������� ��� ��� ������ ��� ��������� ��� abacavir. ������� ����������� ������� ��� 80% ��� �������� (���������������� � ����������) ��� 70%. ���� �� ������ ���������� ������������� �������������� ���������� (������� 50%), ���� ������, �������, ��������, �������� �����, ����� ��� ������� � �������� (40%).

�� ��������� ������������� ���������, ��� ������ �� ������������ NNsRT� ��� abacavir, � ��������� ���������� ��������� ��������������� �� ������������ ��������� ���� �������� �������, ������� ����� ����������� � ���������� ������������� �� ���� ���������. �� �������������� �� ��sRTI, ������������� ��� �������� ����� ������ �� �����������, ��� �� �������� ��������������� ��� abacavir, �� �� ����� ���������� � ��� ����� ������������ � �� �������������� ���������� (���. 4), �� ������� ��� ������ �� ��������������, ����� ���� ��������� ���� �� ���������� ��� ��������������� ���������������� ������� ����� ���� ��� ����� �� ��� �������� ������ �� ����� �� ��� ������ ��������. ����� ���������, �� �������������, ��������� ������� �������� ����� ��� �������. ����������� �������� ��� �������� ������ �� abacavir �� ��������� ����������� ��������������� ��� ����������������� ��� �������� ��� ������� ��� ���������� ��� ����� ������������� ��� ������� ������� �� ����������� �� ���� ��� ������������ ���������. �� ���� �� ���������� ������������� ��� ��������� ���������������, ���� ������������ ��������� ���� ������ 5.

5. ������������� � ����������� ����������

5.1. ������� � �������� ���������� � ����������� ��������

�� ��� �� ���������� ��� ���������, ����������, ������� �� ������ ������� ��� HIV-��������, � �������� ���� ����������� ��� ��� ���������� ��� ������� �������� ����������� ���������� ��� ��������� ��� ������� ��� �������. ��� ��� �� ��������� ��� '97, ����� ��� ����� ���� ��� ������ ��� HAART ��� ��� ������ �������� ��� ���������� ��� ���������, ��������� �������� ��� ����� ��� ������� �� sites ��� Internet (www.pinkpage ��� www.body.com), �� ���������� ��� ��������� ������ ��� ���������� ��� ������� (��� ������ ���������� �crix Belly�, ������������� ������ �� �� ���� Crixivan) �� ������������ ������� ������ ��� ��������� ��� ��������� �����, ������� �� ������ �� ���� ��� ������. ���������, �� �������� ��� ��������������, ��� ������ ���� �� ��������� ��� ����������� ����������, �� ������ �������� ��� ���������� ��������� ��� �������, ���������� ��� ��� �� ������������ ����������, ��� ����������� �� ������������ �� �������� �� ������������ ������� �� ����������� �����, �� ������ ��������������� ��� ������ ���������� �� ��������� ��� '98 �� ������ ��� ���� (�uropean AIDS Treatment News), ���� ���������� ���������� ��� ����������� ��� ����� ������ ("activists") ��� 15 ���������� �����. � ����� ������� ������� �� ������ ������������ �������� ����� ������ ��� P.J. Ruane.17 ����� ��� ������, �� �������� ��� �������������� � ������������, ���� ��������� �����������, �������� ����������� ����������� �������� ��� ���������� �� �������� ������������� �����������, �� �������� ���� ��� ������ �������� ��������� ��������� ��� HIV-������� (������, ������, 22�25 �������� 1999), ��� ���� �� ����� ���� ��� ���������� ��� �����������, ���� ����� ��� ����������, �� ��������� �� ��� ������������ ����� ��� ��� ������������. �� �������� �� ��������� ��� ��������� ��������� ��� ������� ���� ������ ��� ���������� ��� ������� (�protease paunch�, �truncal obesity�) ���� ������� ��� ���������� ������, ���� ������ �������� ��������� ��������� ������ ���� �������� ����� (buffalo hump), ���� �������� (bilateral symmetrical lipomatosis), ��� ����������� ����, ����� ��� ������� ��������� ������ �������� (������ ���� �������������� ������� ���� �� �������� �������� ��������), ��� ��� ���� �����, �� ������� ��� ��������� ������ (������� 1, 2, 3, 4, 5, 6). ������, ������������ ������ ��� �������� ��� ������, ������ �� ��������. �� ��������� ����� ��� ����� �������� ��� ������� ������ ����������� ���������� ������ ��� �������� ������, ��� ��� ����� ������ �� ��������� �� ����������� ���������� ������������ ���������. �� ��� ������ � ������������� ������ �� �������� ��������� ��������, ���� ������ ������������ �� ����� ����������� ����������, �� �������� �������������� ����������.

� ���������� ����� ���������� ���������� ��� ��������� ��� �������������� ��������� ���������� ���� ������� ������ �������. � ������, ����, ��� ������� ����� �������� �� ��������� �� �� �������� ��� �������������� �������������� ���:

�. ��������� ������� � ���������� ������� ������

� �������� ��������� ������

�. ��������������

�. ������ ���� ��������� � ��������� ������� ����� ��.

����, ����� ��� ����� ����� ����������, ��� ��� ����������� ����������, ��� ����� ����������, ���� ��������������, ��������, ������������� (������ ������������ ����), ����������� ������� ���� ��������� ������� �� ��������� VIII �� ��������������� ��������, ����������� ��� �������� ��� ��������������, ����������� ����� ������������ ��� ������ ���.

� ���� ����������� �������������, ��� ������� ���������������, ����� ��������, ������� � ������� ��������� ������ ����� ��� �� ����, �� �������� ��� �������� ��������� ��������� ������ ���� �������� ����� ��� ���������� ���� ������. ��������, ��� ����� ������ �� � ������ ����������� ���������� �������� ����������� ������ ��� ������������ ��������� ��� ��� �������� ��������� �������. �� �������, �������, ��� ������� ��� ����� ��� ����������� ���������� ����� ������������ ��� ������ ���� �� �������������� �� ��� ���� �� HIV-�������, ���������� ��� �� �������� ������������ ������, ���������� ����� ����������� �� ��������.

� ������ ��� ��������� ������ �� ���������� ��� ��� ������ �������� ��� ������������ �� ���������� �������� �׻, �� �������� Cushing ��� ���� ������� ��� �������� ��������. � ������������� ��� ��������� ���� �� ����� �� �� HIV-������� �������� ���� �������� �������� ��� ���� ��� ������ ��������� ����� ��� ���� ������ ��������� ��� �� ������������� ������ ��������.

���� ��� �������� ������ ������� ��������������, ��������� ��������� ��� �� �������� ��� ��������� ��� ��� ������� ������������ ��� ����������, �������� �� ���� ��� �������� ��������� ��� ��������� ������������ ������ ����������, ��� 5�75%, ������ ��� ������� ��� ��������� ���������� ���������. �� ����� ���� ��� ����������� ��������� ��� ��� ������� ��� �� ������������ ��������� ������������� ����������� ����������� ��������-��������, �� ����������� ������������, ����� ��� ��� ��� � �������� �������������� ����� ��������������� ��� �������� �� �������� �� ����������� ����� ����������� �������������� ��� �� ����� ������� ��� ������ ������������ ���� ����� ���������.

��� ����� ���� ��������������� ������, ����� ���� � ���� ��������� ��� � ������� ��� ��� ���� ��� ������, ��� ��������� ���� ��������� ��� ������� ��� (self-report), ���� ������ ����������, ������� ������ ��� ��������� ��� �������, �� ��� ������������, �������� �� ����� ��������� ��� ������ ����������� �������� �����������.

��� ������� ��� ����������� ��������� �������������� ��������� ��� ��� �������� ��� ��������������, �������� ������������ ������� ����� ���������� ��� ��������� ��������� (CT scan, DEXA ��� ����� �������������� �������). �� ��� �������, ������� �������� �������������, ���� ������ ������������ �� �������� ��� �������������� �� HIV(+) �������� �� �� �������� ���������� ��� ���������, ����� ���������� ������������� ����������� �������������� �� �� ������������� �������������� ��������� ������������� ���. � ��� ���������� ��� ��� ����� ��� David Cooper,18 ��� ������ ��� ������ ������������� ��� ��� ����������� ������������� ��� ���������� �������� �����������. ��������� ��� ��� ���� ����� ��� ���������� ��� ���� ������ ������������ ��������� ��������� ��� �� ������ ��������� ��� ����� ���������� ��� ���������. ��� ������ ���� ������������� ����� ������ ������: 116 HIV(+) ��������, ��� ��������� ����������� 1 ��������� ��������� ��� ���� ������� �������� 14 ����� (1�39 �����), 32 HIV(+) �������� ��� ��� ����� ����� ��������� ��������� ��� 47 ���� ����� �� ����� �������. �� ����� ��� ����������� ��� ����������� ���������� �������� �� ���� ��� ������, �� ����� ��� �� ���� �������. � ����������� ������� DEXA (dual X-ray absorptiometry) ����������� �� 61 HIV(+) �������� ��� �� ����� ���� ������. ������������� ��������� 74 ��� ���� 116 (64%) HIV(+) �������� ��� ��������� PIs ��� 1 (3%) ��� ��� ����� ��� ������� ��� ��� �������� PIs. �� �� ������ ���� ������������ ������� ��������� ������ ��� ��� ���� �����, ��� ���� �������� ��� ������ ���� �������� ����. �� ���������, ������, ����� ��������, ����� �� �� ����� CT scan � MRI, �� ������������ �������, ���� ����������� ������� ��������� ������ ������� �� ��������������� ������ ��� ���������� (����������, ����������, ������� ����). ������, �� ��������� ������� ����������� ��� ������ ��� ��� �������� ��� ��������� ��������� �����. ���� ���� ������ ������������� ��������� ��� ����������� ���������� ���, ������������, ����� �������� �� ������������� ����������� ���������� ����� ��������������, ������������, ���������� ��� C-��������� ��� ������������ ���������� ������ ���� ��������� �� ����� �� ���� �������� ��� ��������� PIs ����� �������� ��������������. ��������, ����� (2%) �������� ��������� ��������� ������� (��) � ����������� ���������� �������������. ����������, ���� ������� ���������� ���������� ������������� �� ����� � �� ������ ������� �� ��������� ���� 70%, � �������� �������� ��������������� �� ����� ��, ��� ��������������� �� �������� ���������� ���� ��������� 4 ��������� ��� ��� ������ ������ �� indinavir, ��� ���� ����� ������ ������������ ������������� ������������� 4 ��������� ���� ��� ������ ��� indinavir �� saquinavir-ritonavir, ��� ��� ����� ��� ���������� ����������� ���������. � ����� ������ ��� ��� �������� �������������� ���� 10 �����. �������� ��� ��������� ��������� ritonavir/saquinavir ����������� ���������� �������� ��������� �������������� ��� �� ����������� ������� �������� ��� �,�� �� �������� ��� ��������� indinavir.

�� ��� ���� ������, ��� ������������ �� ������ ��� '98 ��� �� ���,19 ��������������� CT scan ��� ��� ������������� ������������ ��������������, ��� ��������� ��� �������� indinavir. �����������, ���� ����������� ����� ������������ �������� �� �������� �� ��� ��������� ��� ��������. ��� ������������ ������, ���������� �� ��� ���� CT ��� ������� L 4/5 � ��������� ���������� ������ �� 30 HIV(+) �������� ��� �������������� � �������� ���������� ���� �������� �����. ����������, ����������� 10 �������� ��� ��������� indinavir ��� ����������� ������ ���������� ������� ��� ������������ ��������������� ���� ��������� ����������� 3����� ��� ��� ������ ��� indinavir ����� ��������� ������ ��������� ������ (����� �), ���, ���������, �� ������ ������� ���������������� 10 �������� ��� ��������� indinavir ����� ������� ���������������� �������������� (����� �), ����� ��� 10 HIV(+) �������� ��� ��� ��������� indinavir (����� �). � ������� ��� �������������� ��������� ��� 3 ������ ��� �����������, ��������� �������� ��������� ���������� ������ ����� ��������������� ��� ������ ��������� ����� ���������������� �������� ��� ��������� indinavir, ��� ����������� �������� �������� ����� ������������ ����� �������� ��� ��� ��������� ��������� ���������. ���������� ��������� ���������� ������ ���������� �� ���������� �������� ��������� indinavir ��� �� ������ ��������� �������� ��������������. ������������ ����� �� ������� ���� ���� ��� ��������������� ������� ��� ��������� ��� �������� ��� ������� ��� ��������� ��� ������� �� �� ������������� �������� �������������� �� �� ������������� ��� ������������ �������. ���� ����� �� ����� ��� ������� ��� �������������� ��� �� ��������, �������� �� ����� ���� �������� ��� ������, ��� ��� ������.

5.2. ����������

�� ��� � ������� ������������� ���������� ��� ���������� ��� ����������� ���������� ��� ��������� ��� �������������� ����� ��������, �������� ��������� ��� ���������� �� ����������� ��� �������� ���. �� ��������� ����� ���������� �� ������������ �����, ������� �� ��� ������:

�. �� ������� ��������� ������������ ��������� ��� PIs ��� ����� ����� ����� �� �� ����� ����.

�. �� ��������� ����� ���� ������ ����������� �� �� �������� ��� ��������� ���� ������� ����� ����� �������� ��� HIV-�������� ��� ���� �������������� �� ������ ������ ���� ����� ��� HAART, ���� ��� ������ ������ ��������� ��� ������� �� ����� �� �� ��������.

������� �� ��� ����� ����, �� PIs ��� ����� ���������� ������ ���� ������ ��� ��������� ��� HIV-1, ���� ������� �� ����������� ��� ���������� ��������� ��� ����������� ��� ����������� �������� ��� ������������. � David Cooper ��� �� ���������� ���, ��� �� St. Vincent Hospital ��� ����������, ����������� ��� 5� �������� �������� ��� ������ ��� ��������� ������� ��� ������� 64% ��� ������� ����, ��� ��������� PIs, ����� �������� ��������������, ��� ��� ������, ��� 12� ��������� �������� ��� AIDS, � ���������� ��� Andrew Carr ������� �������� �������������� >80% �� ���� ��� ������� ��� ������� (LB8/abstr 12462). � ���� ���������� ����� ���������� ���� ��� ������� ��� ��� ����� ��������� ��� �������������� �� ��� PIs ��� ��������� ������.20 ������� �� ��� ������� ����, � ���� ��� HIV-���������, �� ��� ����� ���������� �� PIs, ����� ������ ���� �� ����������� ������ �� ��� ������� ���������� ��������� ��� ��������� �� ����������� ��� ��������, ��� LPR (low density lipoprotein receptor-related protein) ��� �� CRABP-1 (cytoplasmic retinoic acid binding protein type 1). ������� ��� ���� ��������� ��� ����������� ������������� ��� �� ��� ����������� ����� ��� HIV-��������� ������ ������� 60% �������� �� ��� ����������� ������ ��� ��������������� ���������. � LRP ����� �������� ��� ��������������� ���������, ������ �� ��������� ��� ����������� ��� �������������� ��� ������� ��� ��������. � ���� �������� ��������� �� ����� �� �� ������������ ������ ��� ���������� ��� ���������� (LPL), ��� ���� ���� ������������ ��� �������������� ��� ��� ����������. � ��������, ��������, ��� LPR ��� ��� LPL ���� ��������� ���������� ��� ����������� ��� ��������. � CRABP-1 �������� �� ��������� ��� ��� ��������� 3� ��� ������������ �450, �� �����, �� �� ����� ���, ������� �� cis-9 ����� ��� ����������. �������� ��������� ��� ����������, ���� ��������� �������� �� �� CRABP-1 � �� �450 3�, ������ �� �������� �� �������� �������� ������� ��������� [retinoid X receptor (RXR) ��� peroxisome proliferator-activated receptor type gamma (PRAR-�)], �� ���������� ��� �������� ��� ��������� ��� �������������� ��� ����������� ������������, �� ������ �������������� ���� ���������� ��� ������ ��� ����������� ��������. � �������������� �� �������� �� �������� �� ������ ����������� ��� ������ ���� ������ (��� ����� ������� �������� �����������) ��� �� ������ ���� ��������� �� �������� ������������� ����������� ������� ����� �� �� ����� �� ���������� (���. 7). ������, ������� �� CYP 3A ��� ��������� ����������� ������ ��� ������������ ��� ��� ������� �������, ������������������� ��� PIs, ������� ��� ������� �� ��� PIs �� �������� �� �������� �� �������� ����������� cis-9 ���������� �����, �� ���������� �������� �������������� ��� �������� ���������������. ������� �� ���� ��� ������, �� ritonavir, ��� �������� ��� ���������� ��������� ��� CYP 3� ��� ��� ����� ��� ���������, ���������� �� ������������ �� ���������� �������� ��������������, ������� ��� ���������� ��� �������� �������� ��������.

���� �������� ����� ��� ������� ��������� � ������������ ������� ���������21 ��� ����������� �buffalo hump� �� 8 HIV(+) ��������, ��� ���� ������� ���� �� 4 ��������� PIs (��� �������� 2�18 �����). ������� ��������� ���������� �� ���� 24����, ����� ��� ��������� ���������� �� ������ ���� �������������, ��������� ����� �������� ������ �������� Cushing. ����, ��������22 ������������, ������ ���������� 9 ����������� �������������� �� HIV(+) �������� ��� ��� ����� ����� PIs, ����������� �� ���������� ��� ������������ �������. �� ��� ����� ������ ���������� ��� ����� �������������� ��� ������ ���� ���� ZDV-3TC ��� D4T-3TC, �� ���� ����� ��������� ���� ��� ��� �������� ��� �������������� 19 ����� (����� ����������� 10�56 �����). ��������, ���� ������� �������� ZDV-3TC-abacavir � placebo. ���� ���������� ��� �������������� ��� �������������� �������� buffalo hump. � ������� ��� �������������� ����� �������� ������, ����, ��������� ���� ������� �������� ��� ���������� ����� �������� ������������ ������� �������������� �����������, ���, ��������, ��� ����� ��� ��������� ������� ��� ����������� ����������.

��� ������, ��� 12� ��������� �������� AIDS 1998, � Dr Kotler ���������� �� ������������ ����������� ������� 96 ������� (abstract 32173), ��� ������������ ���������� ��������� ������ ���� ���-HAART ����� �� �������� ��� ��� ����� ����� PIs. �����������, � Donald Kotler, ��� �� St Luke's Roosevelt Hospital ��� ���� ������, ������������� ���� ������� ��� ���������������� ��� �������������� ��� Cooper �� ������ ��� ��������� ��������������� stress (post-traumatic stress syndrome), ��� ���� ����������� �� ����������� ��� ����������� ��� �� ��� ������, ���� ������� ��������� ��� ������� ������, ��� ����� ������� ���������� ������� ��������. � ��������� �������� ��� � ��������� ��� ��������� �� �������� stress ��� ��� ��������� ��� ��������� �� ����������� ��� ��������, ��� ��������� ��� ��� ������, ������ �� ��������� ��� ��� �������� �������������� ��� ��������� �� ����������� �� ������ ��� �� ��� ���������� ���������� ���������� ���������� ��� �������� ����������.

� ��������� ���������� ��� ��������� ��� ���������������� ����� ������������, ����� � �������� �������� ��� ���������� ��� ���������� �� �� �������� ��� PIs ������ �� �������� �� ��������� ������������ ��� ��������� ����������� ����������� ������������ ����������� ��� �����������.

5.3. ��������������

� ��������������������, �� ���� ��������, ���� ������������ �� �������� ��� HIV-1-��������, ����� ��������, ���� ���� ��� �� ������� ��� PIs ��� ���������� ��� ��� �������� ������������ ������������� ������, ������������� �� ��� ������� ��� �����. �� ���������� ������������� ������ �������������� ���� ���� ��� �������, ������ ������������ ��������� ������� �����, ������ de novo �����������, ������ ��������� ��� �������� �������� ���� ��� ��������������������, ����� ��� ������ �������� ������ ������������, HDL ��� LDL ��� �������� ������� �������������� ������������ �� �������� ������������� ��������������� �������. � �������������������� ��� ����������� �� �wasting syndrome�, ���� ������ ��������� ��������� �� �� ������� �-������������ ����. ��������, �� ����� ��� ����������� ���������� �� ��������� �� �� �������� �� PIs ����� ����� ����������� ��� �� ������������. � �������� ������������ �� ������ ��� �������������� ��� ����18,23 ��� ���� ��������� �� � ���� ���������� ��������� �� �������� �� ritonavir ���� ��� ��� ������� ��� ������� ��� PIs ��� �������. �������� �� �������� ������� �������������� ��� ��������� ������������ ��������� ������, ��� ����� �� ����������� ������������ ����� ������ �� ���������� ��������������������. ���� ����� �� ����������� ����,18 �� �������� �� ��� ��������� ��� ������������� �� �� HIV-�������, ������������ ������ ������ ������������, ����� ��� LDL ��� VLDL, ���� ��� ��� ��������� ��� HDL (���. 6).

��������� ������� ������� ���������� ��� ������� ��� US National Cholesterol Intervention Program (NCEP) ��� �� �������� ��� ��������������������.

5.4. ������ ���� ��������� � ���������� ��������

�� FDA ����� ��� ����� ������� ��� �������� ����������� ������� ������������ �� ���� �� ��� ������ ��� '97, �� 83 ����������� ������������������ �� � ����������� �������������. ��������� ��� ��������� ������� ����� ��,24�26 �� ��� ����������� ����������� ������������� �� ����� � ����� ���������.18 � �������� �������� �� �� �������� �������� �� �������� �� ���� �� ����� <5%,18,24,27,28 ��� ������������� ������������� ���� ��������� �� ����������� 10% ��� ������� ��� ���������� �� ����������� �������� �� PIs.23,29 ���� �� ������ ��������� ���������, ���� ��������� ��, � ���������� ��� ��������� ��� ������ �� ����������� ��� ��������� ��� �� ��������� � �������� ���������� ��� �������������� �������, ��� ���� ��������� ��� ��������� ��� �� �������� �������� �� �� ������� ��� ��������������� ��������, �� ��� ��� �������� ������ �������� ��� �� ���������� ��� ��������������� ���.

� ������ ���� ���������, ��� �������� �� �� ���� ��� ���������� ��� ���������� ��� ��������� ������������ �������� �������� �������, ��� ����������� ���� ������������ ����������� �� �� ����� ��� ������� � ������� ��. ������ ���� ���������, �� ����� �������� ��� ��������� PIs �� HIV-�������, ���� ����������� �� 2 ������������� �������, ��� ��� ������ � ��� ��� ����������.18 �� ��������� ��� � HIV-�������, ���� �������, ���������� �� �������� ���������� ���� ���������. � ������� ������, ��� ������������ ��� ���������� ����� ��� �� ��������,23 ������������ 67 �������� �� �������� �� PIs, 13 �������� ��� ��� ��������� PIs ��� 18 HIV(-) ����� ����� ���������� �������� �� ������ ��� �������������� �����������. ���������� � ����������� ���� ���� ����� ��� ����� ��� ������� ���� ��� ���������� �������� ���������� (����������� � ������ ��� �������� ��� �������� ������� ���� ��� �������� ����������. � ������ ������� ��� �������� ���� ����������� ��� ������� ���� ���������). ���� �������� ��������� ��� ������� �������� ���������� ��� 15 min, � �������� ��� ��������, �� �������� ��� �������� ��� ����������, ���� ����������� ���� ����� ��� ������� ��� ��� ����� ����� PIs, ��� 61% ��� ���� ����������� PIs ����������� ���������� ������ ���� ���������. � ����� ��� ������� ���������� �� 24 ��� ���� 67 �������� ��� ��������� ����� �� PIs. ���� �� �������� �� ���������� ����� ��� ������� ����� ������ ���� ���������. ����, �� ���������� ��� �����. ������� ����� ������ ���� ��������� �� ����������� ����� ��������. �� ���������� �������� ��� � ������ ���� ��������� ����������� �����, ���� ��� ��� �������� ���������� ���� ����� ��� �������. �� ���� �� ��������� �� �� ����� ��� PI, ���������� �������� ������� ������� ���� ��������� ����� �������� ��� ��������� indinavir ���������� �� ������ ��� ��������� nelfinavir � saquinavir. ����, � �������� ����� indinavir ���� ���������� �� ����� �� �� �������� ����� ��� ����� PIs ��� ����� � �������� ��� ��������� �������� ��� ����� ���������������, ������������ ��� ������� ����� �� ����������� �����, ��� ����� ������ �� ���������� �� ������ ������������ ���������� ��� ���������� ��� ������������ ��� ������������ �� �� ����� ��� ������������ PI.

�� ��� � ������� ������������� ���������� ��������� �� ��� ����� ������� ��� ������ ���� �������� ����� ��� ��� ���� �����������, ��������� ���� ���� ��� ������������� ��� �������� 5.2, ��� ����������� ��� ��������������, ���������� �� ������ ��� ��������. ������� �� ���� �������,31 �� ���������� ��� HIV-1-��������� ������� ������ �� ����������� ��� ������ ��� �� ������ ������������ ��� ����������, �� ���������� ��������� ����������������� ���� ��������� �������� ������������ ���. ������, � ����������������� �� ������� �� ����������� ����� ��� ����������, �� ������ ��� �������� ����� ��� ���������� ���������� ������ �������, �� ���������� ������� ��� ��������� ��� �����������������, ��� ������������ �� �������������� ������ ���� �������. ��������, �� ���������� ������ ���� ���������, �� ���������� ������ ��� ��������� (������ ��������) ��� ��������������� ����������� ����������, ��� ������ �� �������� �� �� ����� �� �� �������������� �����. ��������� ������� ������������ ��� ������ ���� ��������� ������������ ����� ����� ������������� �������� ��� ��������� ����� �� PIs.

5.5. �������������� ����������

����� ��� ��� ������ ���������� ��� ����������� ����������, �� ����� ��� �� ����� ��� ����������� �������������� ���������� ��� ��������� ��� ����� ����. � ����� �������� ����� ��� ���������� ��������� �������������� ����� �� ���������� ��� ��������� ��������� ��� ��� ����������� ����������. ���� ���������� ��� ��� ���������� ������������� �������� ��� ������ �������� ����������� �����, ������ ��� ������ ��� ����� ��� Henry et al,32 ��� ����������� 3 �����������, ������������� �������������, ������������� ����������� ����� �� �������� ��� ��������� PIs, ������� 40 ���� � ��������. ��� �������� ����� �������� ������� ������ ������������ (������ HDL � ���� ��� ������) ��� �������������� ��� ����������� �������� ����������.

������� �������� �� ���� ��� �������������� ����� �� �������� �׻, ��� ����������� �� HIV(-) ����� ��� ����������� ����� ��������������: ��������� ������� (truncal obesity) ��� ����������� ���������� (��������� ������ ��� �������, ��������������, ����� ������ ������ �������� ���������� ��� ������ ������� ������������� ����), ����� ��� ��������.

�� ������ ���������� ������ ��� ��� ��������� �������� ��������, �����, ������ ��� �����, �� �������� �׻ ����������� ��� ��� ��� ������ ������������ ������������� ����.

5.6. ������������

� ��������� ������������� ����������, ���� ��� ����������, ��� ��� ������� ������ ������� ��� ������������� �����������, ��� ��������� ����������� ������������ ��� ��� ��������� ����������� ������������� ��� ���������.

������� �������� ����� ��������� ��� ������ �� ���������� ��� ��� ������������ ��� ����������� ��� ����� �������� ��� �� ����������� ����� ����� ����������� ��� ��� ����������. ����, �� �������� ������� �����: �� ������� ����, �� ������� ������� ������;

�� ���� ��� ��������� ��� �������, ��� ����������� ���� ����������� ��� ������, ��� �������� ��������� ��� ������� ��������, �� ��� ����� ���������� �������� ������� ������������� (���. 7), ������� �� ����� ��� ����������� ���������� ����� �������� ��� ��� �������� ��� ��������� ����� ����� ����. �������� ����������� ��� ������������� ����� ���������� �� ������������� �������� ��� �� buffalo hump, ��� ������������� �� ������ ��� ���������� ������� ��� �������������� �����, ���� ������� �� ������ ��� ���������� (����� �������), ������� � ������ ����� ��������� ��� ��� �������� �����. ������� ��������� �������� ���������� (������������, ����������, �����������), ���� � ������� ��� ��������� �� �������� �������� ���������. ���� ����� �� �������� ��������������� ���������� ��������� ������� (recombinant human growth hormone, HGH), ��� ���� �������� ��� �� FDA ��� �� wasting syndrome, � �������� ��� �� ������������� ��������� ���� ���������� ��� Gabriel Toires ��� �� �. ����� ��� ���� �� �������� ���� �������� ��� wasting syndrome ������������ ������ ��� buffalo hump, ��� ���� � ����� �������. �� ���� ���� ��� ������ ����������, ��� �������� �������� HGH (5�6 mg/�����) �� ������ 4 �������� �� buffalo hump ��� ���������� �� ������������ ��� ��� 12� ��������� �������� AIDS ��� ������. ��� �� 5 �������� ��������� ������ buffalo hump ��� ��������� ���������� ������ ������ ����������� ��� 25�100%. ����, ��� ������������ ��������� ������ ����� ������������ ��� ��������������. �� ������������ ���� ���������� ������� ���� �������� ��� HGH �� ������� �� ��������, ��� ������ ���� �� ��������� ���������� ����������. �������, �� �� � ���������� ������� ��� ���������� ������ ������ �� ��������� ��� ��� ����������� ���������� �� �� �������� HGH ��������� �������. �����������, �� ����� ������ ��� HGH (�18.000 ������� ��� ����� 3 �����) ��� �� ������������ ��������� ��� ���������� ����� �� �������� ���, ������ ��� ������ � ������ ��� �������� ������� ��� � ������ ��� ������������ �������, ��� ��������� ��� ������ �������� ��� �� ��� ������� ��� ��������������. ��������, �� �������� �� ��� �������� ������� �������� � �������� HGH ��������������.

���� ����� ������� ��� PIs � ������ ��������� (������ PIs �� NNsRTIs � indinavir, ritonavir �� nelfinavir), ����� ��������� ������������� ������������ ��� ������� �������� ����������� ����������, ���� � ������������� �������� ��� ��������, ���� ��������� ��� ���� �������� ��������� ��� �������, ����� �������. �� �������� �� ���� ����������� ���� HAART, � �������� ������� ��� ��������� ��� �������� ���� ������������ �������� ��� �������/������ ��� ������. ���� ��������� ��� �� ������ ��� �� �������� ���������� �� �� ����� �������, ���� �� ��������������� �������� �� �������� �������� ����, ���������� ��� ��� ������������� PIs, ���� NNsRTIs, ���� ������������ �� ������ �������� ��������.

���� ����� �� ��, ����� �� ������ �� ��������������� ���� ��� ������ ��������. ��������, ���� ��������� ��� ������� ���� ���������, �� ��� ������� ������� �����, ��� ���� ����� ������� ��� �������� �� ���� ��� �������.

��� ���� ���������������� ���������� ����� ��������� �������� (gemfibrozil) ��� �������� (atorvastatin), �� ����������� ������ ������ ����� ������������ ��� ��������������, �� ��� � ���������� ������� ��� ������� �������� ��� �������������� �� �� �������� ����� ��� ���������� ����� �������. ��������, ��������� PPAR-� ��� ��������� ��� ���������� � ���������� ��� ������ ��� ����������� ��� �� ��������� �� ������� ��������, �� ��� � �������� �������������, ��� ������ ���� �������������� �����, ���� ������ ������������ ������� �������� ��� ����������� ��������� ������� �������� �����������.

�����, � �������� ������, � ������ ��� � ������� ����������� ��� ��������� ������ ����� ������������� ��� ���������, ���� ����������� ��� ������ ����� ����� ������.

6. ������������-��������������

�� �������� ��� ������������ ��������� ��� �� �������� ������������� ������ �������� ������ ����� ��� �� ���������� ��� ������� ��� �������� ������� ��� �������.

����������, ���� ����� �� ������������� �������, �� ������������ ���������, �� ��� ����� ��������� �� ����� ��� ������, �� ������� ��� ����������� �������, ����� ������������� ��� ������������������, ������ ���� ��� ������ ��������� ��� ��� ���������� ��������� ���� �� ���������� ��� ����� ��� HIV-��������.

� ����� ��� �� �������������� �������� �������������� ������ ��� ����������� ���������������, ��� ��������� ������� ����������.

�� ���� ��� ����� ��� ���������� ��� ���������, �� ��� ��������������� ��� �������� ������������ ���������, ������� ��� ��� ������ ����� ��������������� ��� ���� ������� ��� ������ �����, �� ������� ���������� ���� ������������ ��� ������� �������� ��� ��������������, ��� �� ��� ���� ����������� �� �� �������� ��� PIs, ���� ���������� ����� �����������, ����:

� ���o� ����� � ����� ������� ��� ���������, ������� � ��������� ������� ������������ �� ��� ������ �' ���� ��� ����� ����������, ���� � ������������ ���������, � ����������, �� �������� �����, � ������� ������ �������, � �������� ������;

� �������� ��� �������� � ���������� ������������ ��������� �� ���� ������������ ���� ��� ��� �� ���� ���� ������������� ��� � ����������� ��� ���������� ������ ��� �������� �������;

� ������� ������ ����� ��������� �� ��� ����� ��� PIs (���. 8) � �� ���� ����� ������������� � �������� �������� ��� ����� ��� HIV-��������, � ����� ���� ������������� ���� ��� ����� ���������� ��� ��� ��������� ��������� ��� �������������� �� �� ����������� ���������;

� �������� ���� ����������� �������� ��� ���������� �� ��������;

� �� ��������� ��� ������ �� �����������, ���� ����� ��� ����������, ������� � ����� ����� �������� ���������� ��� �� ����������� ������������;

� ����� �����������, ���� ���������, � ������������� �� ������� � ������ ���������;

� �������� ����������� ������ �������� ���������;

� ����� ����� ������ �� �������������� ���������� ��� ���� ����� �������;

�������, ���� ��� ������������ ��� HAART, ��� ����� ���������� �������� �� ������� ���� ��� ��� �������� ��� ��������������, ����� ���� ������� ��� �������� PIs ��� ��������� ��� ����� ����������� ���������� ��� ��������� ������� ���� ��� ��� ��������� ���� ��� ��� ��������� ��� ����� �������� ����������� ��� ��� ������ ��� PIs. ����������� ���������� ��������������� ������� �� ������ ������� ��� ��� ������� ������� ������������� ��� ��� ��� �������� ��� ������� ��������� ��� ������� �� ��������. ����� ������ ����� ��� ����������� �� ��������������� �������� �� ����� ���������� ��� ������ ������� ��� ����� ����, �� ������ ��� ��� ������ �������� HAART ��� ����� ������ �� ��������� ��� �������� ��������� ������� ��� ������������ ��������� ��� � ������������� �� ����� ���� ���������� ������������� ������ ��� ��� ������������� PIs (PI-sparing regimens) ���� �� �������� ���������� ����, ����� �� ��������� � ��������� ��� PIs ���� �������� ��� ��������������� ����������.

� ����� ��� ��������� ���� ������������ ����� �������������� ��� ����, ��� ������������ ���������, ���� ��� ����������� ��� ������� ��� ��� ������������ ��������� ��� �� �hit hard and early�, ��� ����������� �� ����������� ��� ���������� ��� HIV-������� ���� ������ ������� ��� HAART, ������ �� ������������� ��� �� �hit adequately and individually� ���� ������ ��� ��� ������� ����� ���� ��� ������ �����, ��� ����������� �� ����� � ������ ����.

�����������

������������ ��� ��������� ��� �� ����������� �������� �. ������ ����� ��� �� ����������� ��� ������������.

������������

  1. BRINKMAN K, TER HOFSTEDE HJM, BURGER DM, SMEITINK JAM, KOOPMANS PP. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS 1998, 12: 1735�1744
  2. CHERRINTON JM, ALLEN SJW, BISCHOFBERGER N, CHEN MS. Kinetic interaction of the diphosphates of 9-(2-phosphonylmetho xyethyl) adenine and other anti-HIV active purine congeners with HIV reverse transcriptase and human DNA polymerases �, �, and �. Antiviral Chem Chemother 1995, 6:217�221
  3. LEWIS W, DALAKAS MC. Mitochondrial toxicity of antiviral drugs. Nat Med 1995, 1:417�422
  4. CHEN CH, VAZQUEZ PADUA M, CHENG YC. Effect of anti-human immunodeficiency virus nucleoside analogs on mitochondrial DNA and its implication for implication for delayed toxicity. Mol Pharmacol 1991, 39:625�628
  5. WALLACE DC. Mitochondrial genetics: a paradigm for aging and degenerative diseases. Science 1992, 256:628�632
  6. ARNA�MDO E, DALAKAS M, SHANSKE S, MORAES CT, DI MAURO S, SCHON EA. Depletion of muscle mitochondrial DNA in AIDS patients with zidovudine-induced myopathy. Lancet 1991, 337: 508�510
  7. MOORE RD, FORTGANG I, KERULY J, CHAISSON RE. Adverse events from drug therapy for human immunodeficiency virus disea ses. Am J Med 1996, 101:34�40
  8. FREIMAN JP, HELFERT KE, HAMRELL MR, STEIN DS. Hepatomegaly with severe steatosis in HIV-seropositive patients. AIDS 1993, 7:379�385
  9. LENZO NP, GARAS BA, FRENCH MA. Hepatic steatosis and lactic acidosis associated with stavudive treatment in a HIV patient: a case report (letter). AIDS 1997, 11:1294�1296
  10. LAI KK, GAND DL, ZAWACKI JK, COOLEY TP. Fulminant hepatic failu re associated with 2,3-dideoxyinosine (ddl). Ann Intern Med 1991, 115:283�284
  11. DORNSIFE RE, AVERETT DR. In vitro potency of inhibition by antiviral drugs of hematopoietic progenitor colony formation correlates with exposure at hemotoxic levels in human immunode ficiency virus-positive humans. Antimicrob Agents Chemother 1996, 40:514�519
  12. HERSKOWITZ A, WILLOUGHBY SB, BAUGHMAN KL, SCHULMAN SP, BARTLETT JD. Cardiomyopathy associated with antiretroviral therapy in patient with HIV infection: a report of six cases. Ann Intern Med 1992, 116:311�313
  13. MEDINA DJ, TSAI CH, HSIUNG GD, CHENG YC. Comparison of mitochondrial morphology, mitochondrial DNA content and cell via bility in cultured cells treated with three anti-human immunodeficiency virus dideoxynucleosides. Antimicrob Agents Che mother 1994, 38:1824�1828
  14. CUI L, LOCATELLI L, XIE MY, SOMMADOSSI JP. Effect of nucleoside analogs on neurite regeneration and mitochondrial DNA synthesis in PC-12 cells. J Pharmacol Exp Ther 1997, 280:1228� 1234
  15. CHEN CH, CHENG YC. Delayed cytotoxicity and selective loss of mitochondrial DNA in cells treated with the anti-human immunodeficiency virus compound 2',3'-dideoxycytidine. J Biol Chem 1989, 264:11934�11937
  16. BARRIERE S, WINSLOW D, CROAKLEY D, ROONEY J. Safety of adefovir dipivoxil in the treatment of HIV infection. 12th World Confere nce, Geneva, 1998 (Abstract 12386)
  17. RUANE PJ. A typical accumulation of fatty tissue. 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Torondo Orrio, Canada, 1997:1�185
  18. CARR A, SAMARAS K, BURTON S, LAW M, FREUND J, CHISHOLM DJ ET AL. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS 1998, 12:F51�F58
  19. MILLER DK, JONES E, YANOVSKI JA, SHANKA R, FEUERSTEIN I, FALLOON J. Visceral abdominal fat accumulation associated with use of indinavir. Lancet 1998, 351:871�875
  20. CARR A, SAMARAS K, CHISHOLM DJ, COOPER DA. Pathogenesis of HIV-1-protease inhibitors associated peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance. Lancet 1998, 351:1881� 1883
  21. LO JC, MULLIGAN K, TAI VW, ALGREN H, SCHAMBELAN M. "Buffalo hump" in men with HIV-1 infection. Lancet 1998, 351:867�870
  22. MADGE S, KINLOCH-DE-LOES S, MERCEY D, JOHNSON MA, WELLER IVD. Lipodystrophy in patients naive to HIV protease inhibitors. AIDS 1999, 13:735�737
  23. WALLI R, HERFORT O, MICHL GM, DEMANT T, JAGER H, DIETERLE C ET AL. Treatment with protease inhibitors associated with periphe ral insulin resistance and impaired oral glucose in HIV-1-infected patients. AIDS 1998, 12:F167�F173
  24. DUBE MP, JOHNSON DL, CURRIER JS, LEEDOM JM. Protease inhibitor associated hyperglycaemia. Lancet 1997, 350:713�714
  25. VISNEGARWALA F, KRAUSE KL, MUSHER DM. Severe diabetes associa ted with protease inhibitor therapy. Ann Intern Med 1997, 127: 947
  26. EASTONE JA, DECKER CF. New-onset diabetes mellitus associated with use of protease inhibitor. Ann Intern Med 1997, 127:948
  27. KERULY JC, CHAISSON RE, MOORE RD. Diabetes and hyperglycaemia in patients receiving protease inhibitors. 5th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago, Illinois, 1998 (Abstract 415)
  28. DONG BJ, GRUTA C, LEGG J, BALLANO K, GOLDSCHMIT. Diabetes and use of protease inhibitors. 5th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago, Illinois, 1998 (Abstract 416)
  29. BERNASCONI E, CAROTA A, MAGENTA L, PONS M, RUSSOTTI M, MOCCETTI T. Metabolic changes in HIV-infected patients treated with protease inhibitors. 12th World AIDS Conference, Geneva, 1998 (Abstract 12375)
  30. CALDWELL R, ROTHSTEIN A, ALLMON C, MONTOYA JG, ZOLOPA A. Evaluation of protease inhibitor-associated hyperglycaemia in university-based HIV clinic. 12th World Conference on AIDS, Geneva, 1998 (Abstract 12395)
  31. MARTINEZ E, GATELL J. Metabolic abnormalities and use of HIV-1 protease inhibitors. Lancet 1998, 352:821�822
  32. HENRY K, MELROE H, HUEBSCH J, HERMUNDSON J, LEVINE C, SWENSEN L ET AL. Severe premature coronary artery disease with protease inhibitors. Lancet 1998, 351:1328

 


� 2000, ������ ��������� ��������