���. ���������:

   21-Jul-2000
 

��� ��� ����, 16(6), ���������-���������� 1999, 604-606

������� ����������

������ �������� ���������� ��������
���� ��� �������� 2-�������������������� �� ������
�� ������ �������������� ���������

�.�. ��������, �. �������, �.�. ����������
�������������� ���������� ���������

������ ����������: A������������� ������ �������, ��������, 2-�������������������, ������ �������������� ���������

� ��������� ������� fludarabine ��� 2-������������������� (2-CdA) ����� ������� ���������� ��� ���������� ������ ��� �������� ������� DNA ��� �� ���������� ��� ������������� ���� ����� �� ������� ��� ���������� ������� ���� ���������.1�5 � ������������ ���������� ���� ������������� �� ��� ������ ������������� ��������-��������� (NST).6 H ������������� ����� ��� 2-Cd� ������� ��� ������������ ������� 2-CdA �������������.

In vitro ������� ������� ��� (�) � ������� ��� ���������-��������� (NST) ��� ������������ ��� ������� ��������������� ���������� (���) ����� ������, (�) � ������ ��� ������������� ������� ������� �� ������� �������� ��� NST-��������� ��� �� ����������� ������� ��� �������� ���� S-����, (�) � ������ �������������� �������� �������� ���������� (�������) ��� ������� ��� bcl-2-������� ��� ������� ��� ��������.7,8 ����� ������ ��� � ������� ��� ��������� ��������� bcl-2 ������������� ���������� ���� ���� ����������� ��� ���������� ���������.9,10

���� ��� �������� ���� ��� 2-CdA ��� ������� ��� bcl-2, ��� ���� ���������� ��� � ������� ��� �������� ��������� ������ �� ���������� ������ ��� in vitro ������������ ��� ����������������� ���������� ���� ��� ���� ��������� �������� ��� ��������.11

���� ������� ������� ������������ ������ �� ���, ��� ���������� �� ����������������� ��������� ��� � ������ �������� ��������� ��� �������� ���� ��� ����� ���� �� ����������� �������� 2-CdA. ���������� � ������������� ��� ��������������� ����� ��� 2-CdA, ����� ��� � ������ �������� ��� ���� �������� ����������.

��������� �����������

������������ � ��������� �������� 72 ���� �� ���, � ������ ������� ���� ������������ ��� ����� ���� �� �������� 2-�������������������� ��� ���� ����� ������������ ��������� ��������� �����.

� ������� ���� �������� ����������� �����������, ���� ��������� ��� 40 ���, ������� ����� ��� ������� �������������� ��� 30����� ��� ��������� �������� ��� 10�����. ������, ���� �������� �������������� ��������� ����� ������������� ����������� ��� ����������������� �� ��������.

��� ������� ����������� ������ �������������� ��������� ������� ��� ���� Rai, ��� ��������������� ����������� �� ����������������� ��� �������������, ��� ��� ����� ���� ��� ��� �������� ��� �������� ���� ����� � �������� ��� �������� ��� ��� �� ����������������� ���������, �� 40% ������� ��� ������ ��� ����� ��� ���������������, ��� ���� ��������� ����������������� ����� �� 2-CdA. ��� ����� ���� ��� ��� �������� ��� � ������� ���� ��������� �� ����������� ���� ��������� ������, �� �������� ���������������� ��������� �����, ��� ��������� �� ����� ����� ��� ��� ������������ ��� ����.

���� ��� �������� ��� ���� ������������ � ������� ���� ������, �� ������ ������������ ��������, ������������������ ��� ������������ ���������� ����������� ��� ���������� �����, ��� � ��������� ������� ���� ������ ��� ������� ������� �������.

� ������������� ������� �������� ����������� (Ht) 23%, ����� ����������� 12.600/�L, ����������� 120.000/�L, ��� ������ ������ ��� LDH (1030 U�/mL) ��� ��� ������� ����� (11,8 mg/dL).

� ��������� ����������� ��� ���������� �������� ������� ��� ��������� �����, �� ����� ������������ ��� ���� �������������� ������� � ���� Dukes.

� ������� ������������� �� ������� �������� ��� ������, �� ����� ����� ��� �� ������������ ��� ������, �� �t 34%, ����� ����������� 9.800/�L, ����������� 150.000/�L ��� ����������� ��������� ������.

������

� �������� �������� ��� ������ ������� ���� ������ ��� �� ����������������� ��������� ���� ��� ������� �������� 2-CdA ��� ��� ������������ ��� ����, ����� �� ������� ��� ������� ��������� ���������� ���� �� �������� 2-CdA. � ���������� �� ������ ��� ��� in situ ��������� � ��� ������� �� ������� ������ ��������� ��� �������� ����, � ����� �� ���� ������� �� ������������ ������ ���� ��� �����������, ����� ���� ��� ��� ������ �� �����������, ���� �� ������� ��� ��� �������� ���� ��� ���� ���������� ������� ������ ����� � ������ ������������� �������� ���� ��� ������ �����������. � ������ ������� ����������� ��� ��������� ��� ����������������� ��� ������ �������, �������, ��������� ���������� ��� ���������� ���� � ���������������, �� ������������������ ���������� ��� � ��������� ��� ��������� ���������� ��� ����������.12 �� ���� �� ��������, ����� ���� ������ ������� ���������� ������� �� ����������� ���������� ��� ������� (����������) ��� ���������� ����������� ��� �������� ������� ��� �������������� ���������.13

�� ������� in vitro ���� ������� ��� � ������ �������������� �������� �������� ���������� (�������) ��� ������� ��� bcl-2-������� ���, ��������, �� ������ ���� ��� ��������� bcl-2-���������, ���������� ��� ��������, ������� ���� ��� ��� ���� ������� � ���������� ���� ���������� ������� �����.1 ����� ������ ��� � ������� ��� ��������� ��������� bcl-2 ������������� ���������� ���� ���� ����������� ��� ���������� ��� ���������.

��� �������� ��� � ��������� ��� ������ ������� ���� ������ ��� ��� ����������� ������������ 2 ����� ���� ��� �� �������� ��� 2-CdA ��� �� �������� �� ������� ��� �� ������������� ���������� ������������ �� ���������� �������� �������, �� ���������� �� ����������, �� ���� ���������, ��� ��������� ��� �������� ��� �� ������� ��� ��� �������� ��� ������� in vivo ������ ��� �������������� ��������, ��� ������ ��� 2-CdA, ���� ������ �������� ����� ���������� �� ��� ������ � �� �� ������ ��� ���������, ��� �������� ��� ��� ��� ��� ��������� ������������ ������������ ��� �� �������������� ��� ������ �������.

���� � ����������� ��� ��������� �� ������� ��� ����������� ��� ������ ������� ���� ����� ����������� ��� ��� ����������� ��� ��������� ��� ������� ��� ������������� ����������, �� ������ ��������� �� ����������� ����� ����������� ��� �� ����������� ����� ���� ����� ��� ��������. ��� ������ ���� �� ������ �� �������� ���, �� ���� �� �������� ��� �����������, ������� ��� ������, ������ ���������, ���������� ��� � ������������� �������, ���� ��� ���� �� �������� �� ������������� ��� ����� ����������, ����� ��������, �� ����� �� �� ������ ��������, ������� ��������� �������� ����������. ���� ������ �� ������ ���� �� ������� ��������������� ��� ������� ��� ���������� ������������/���������, ���� �� ������ ��� ������������ ������������������ ���������, � �����, �� �� �������� ��������� ������ ��� ���� ���� ����, ������ �� ������ � �� ��������� ���� ���� (����� ��� �����-������) ��� ������������� �������. �� ���� �� ��������� ���� ��� ������, ����� ���������� �������� ��������� ��� ����������� ������� ��������14,15 � �������� ��� ��������������.16,17

�� ��� ��� ���� ���� �� ��� in situ ��������� � �� ��� �� ���� ��������������� ����������� ����� ��� ��������� ����������� �� ������������� ������� ������ �� ���������� ��� �� ���� ���������, ��������� ���������� �������. ������ ��� ������ ������ �� ��������� ����������� ����� �� �������� ��� ��������� ��� �� �������� ��� �������������� �������� ����� ��� �������� ���� ������������� ���������� �, ���� �����������, ��� de novo �������� ���� ����.

� ������ ������� ��� ��������� ��� �� ����� ��� �������������� �������� ��� ������������ �������� ���� ������� ����� �����������, ��� � ����� ��� �������� ����� ��� �������� �� ������������ ���� ����������� ����������� � ����������� ���� ��� ������������� ������������ � in situ �������������� ������.

������������

  1. ZINZANI PL, TOSI P, VISANI G, MARTINELLI G, FARABEGOLI P, BUZZI M ET AL. Apoptosis induction with three nucleoside analogues on freshly isolated Bochronic lymphocytic leukemia cells. Am J Hematol 1994, 47:301�306
  2. ROBERTSON LE, CHUBB S, MEYN RE. Induction of apoptotic cell death in chronic lymphocytic leukemia by 2-chloro-2�-deoxy adenosine and g-�-D-arabinosyl-2-fluoradenine. Blood 1993, 81:143�150
  3. ZINZANI PL, BUZZI M, FARABEGOLI P, TOSI P, FORTUNA A, VISANI G ET AL. Induction of in vitro apoptosis by fludarabine in freshly isolated B-chronic lymphocytic leukemia cells. Leuk Lymphoma 1994, 13:95�98
  4. CARRERA CJ, TERAI C, PIRO L, SAVEN A, BEUTLER E, CARSON D. 2-CdA chemotherapy triggers programmed cell death in normal and malignant lymphocytes. Int J Purine Pyrimidine Res 1991, 2:38
  5. SHENKERMAN G, KLAPER R, NESS-ABRAMOF R, VISHLITZKY V, ZEMER R, ELLIS M ET AL. Induction of apoptosis by chlorodeoxyadenosine and dexamethasone in B-chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 1997, 28:153�157
  6. POTT C, HIDDEMANN W. Purine analogs in the treatment of chro nic lymphocytic leukemia. Leukemia 1997, 11(Suppl 2):S25� S28
  7. KAWASAKI H, CARRERA CJ, PIRO LD, SAVEN A, KIPPS TJ, CARSON DA ET AL. Relationship of detoxycytidine kinase and cytoplasmic 5�-nucleotidase to the chemotherapeutic efficacy of 2-chlorodeoxya denosine. Blood 1993, 81:597�601
  8. PETERSEN AJ, BROWN RD, GIBSON J, POPE B, LUO XF, SCHUTZ L ET AL. Nucleoside transporters, bcl-2 and apoptosis in CLL cells exposed to nucleoside analogues in vitro. Eur J Haematol 1996, 56:213� 220
  9. BISSONETTE RP, ECHEVERRI F, MAHBOUBI A, GREEN DR. Apoptotic cell death induced by c-myc is inhibited by bcl-2. Nature 1992, 359: 554�556
  10. ARRENDS MS, MORRIS RJ, WYLLIE AH. Apoptosis, the role of the endonuclease. Am J Pathol 1990, 136:593�595
  11. MORABITO F, FILANGERI M, CALLEA J, SCULLI G, CALLEA V, FRACCHIOLLO NS ET AL. Bcl-2 protein expression and p53 gene mutation in chronic lymphocytic leukemia: correlation with in vitro sensitivi ty to chlorambucil and purine analogues. Haematologica 1997, 82:16�20
  12. RAFTER J, CLINGHAMMAR B. Interactions between the environment and genes in the colon. Eur J Cancer Prev 1988, 7(Suppl 2):S69� S74
  13. POTTEN CS. Stem cells in gastrointestinal epithelium: numbers, characteristics and death. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1988, 353:821�830
  14. MORI H, TANAKA T, SUGIE S, YOSHIMI N, KAWAMORI T, HIROSE Y ET AL. Chemoprevention by naturally occurring and synthetic agents in oral, liver and large bowel carcinogenesis. J Cell Biochem 1997, 27(Suppl):35�41
  15. HAGUE A, MANNING AM, VAN DER STAPPEN JW, PARASKEVA C. Escape from negative regulation of growth by transforming growth factor beta and from the induction of apoptosis by the dietary agent sodium butyrate may be important in colorectal carcinogenesis. Cancer Metast Rev 1993, 12:227�237
  16. HIROSE Y, SUGIE S, YOSHIMI N, MATSUNOGA K, HARE A, MORI H. Induction of apoptosis in colonic epithelium treated with 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo [4,5-b] pyridine (PhlP) and its modu lation by a P4501A2 inducer, beta-naphtoflavone in male F344 rats. Cancer Lett 1988, 123:167�172
  17. POTTEN CS, LI YQ, O�CONNOR PJ, WINTON DI. A possible explanation for the differential cancer incidence in the intestine, based on distribution of the cytotoxic effects of carcinogens in the murine large bowel. Carcinogenesis 1992, 13:2305�2312

 


� 2000, ������ ��������� ��������