![]() |
![]() ![]() ���. ���������: |
![]() |
|
18-Sep-2000
|
![]() |
��� ��� ����, 16(5), �����������-��������� 1999, 437-451
����������
������������
���������
���� ��� ����� �������� ������������� ���������
A�� �� ������ ��� ����������� ������������� �� �� �������������
�. ����������, �. �����������
������ ������� ���������,
���� ��. ����������
�� ��������� ��������� ���� ����� ��� ������������� ��� HIV-�������� �� ��� ������ ��� ���������� ��� ��������� (P�s) ���� ������������ �����, ������� ��������� �� ������ ������ ��� �����, �� ��������� ������ ��� ���������� �� ��������� �������. ����, ���������, ������� �������� ���������� ��� ������� ������������ ��������� ��� �� ������ ���� ��� ���������. ���� ��� ������ ������ ��������� ��� ������� �� �IV-�������, ����� ������ � ���������� ���� ��� ������ �������� ��� �������������� �������� (NsRTIs) �� ����� ��� ������� �� ��������� ������. �� ����������� ��� ������� �������, � ���������� ���� ����� ���� ��������������, ���� ��� � ����������� ������������� ���������� ���, ��� �������� �� ����� ������ ���� ���������������� ���������� ��� ����������� ����� ��� �� ����� �� �������� ���������� ������������ ��� ������������ ��� ���������� ��������. ���� ����� �� ������� ����� �������������, �� �� ������������� ������� (NNsRTIs) ��� �� ������� NRTI abacavir, ��������������� ��� ��� ����������� ��������� ���������������, ��� �� ��� �������� ����������� �������� ��� ����������� �����, ������������ ����� ����������� �� ������� ������ �������� ������� ��� �������� ���� ����� ����� �������� ��� ������. �����������, ��� ��� ��������, ��� ������������ ��������� �������, ���� ������������ ��������� ��������� ������, ��� ����������� ����������, �������� ������������ �� ������ ���������� ��������� �� HIV(+) ��������, ��� ���� ����������� ����� ������������ ���� ���� �����. ������� � ������ �������� ��� �������� ����������� �������� ��� PIs, �� ��� � ����������� ��������� ��� ���� �����������. �� ����� �������� ���������� ��������� ��� ������� ����� � ������ ��� ���������� ��� ������� ��� � �������� ��� �����, ����� �� ������� ��� ��������� ������. ������� ��������� ������ ��������, �������� ��������� �������� ����� ���� �������� �����, ����� ��� ������ �������� ������, �� ��������, ����� ������ ���������. �� ��� ����������� ���������� ����� ���������� �� ����� �� �� HIV-�������, ���������� ��� �� ���� ������, �� ����� ��� ����������� ���������� ��� ������������ ����� �������� ��� ��������� PIs ����� ����������� ��� ������������ ��������������, ������ ���� ��������� ��� �� ����� ������� ��������������� ��������� �������, ������������ � ��������������. �� ��� ��� �������� ���� ���������� ���� ��� ������� ��� HIV-��������� �� ��� ��������� ��� ������� ����������� ���� ��� ������� ��� ������������ ��� �������� ���� �������� ���� ������� ��� �� �������� ����� ���������� ��� ��������� ��� ������ ��� ������� ����� ��� ���� PIs, �������� �������� ������� �� �������� ��� ���������, ��� ��� ����� ����� ����� �� ��. � �������� ������ �������, � ������� ��������, � ���������� ����������������, � ��������� �� ������������ ����� ��������, � ���������������, � ������������ ��� �� ������������ ����������, ���� � ������������� �����, ��������� ����� �������. ����� ������� �������� ����� ���������� ��������� ��� ��������� ������� ����������� ��� �� ����������� ����. ������ ����������: ������������ ���������, ������������ �����, HIV-�������, �������������. |
�The stormy skies
of antiretroviral
therapy rained more unwelcome
news of metabolic complications
and primary and secondary resistance�
David S. MacDougall
1. ��������
�������������, �� ����� �������� ��� ���������� �������� ���� ����� ��� ������������� ��������� �� ��� �������� ��� HAART, ��� ���� �� ���������� �� ��������� ������ ��� ����������� ��� ���������� ��� ������� �� HIV-�������/AIDS, ���� ��������� ��� ��� ����� ������������ ��� ������� ��������������, �������� ��� �������������� ��� ��� ���������� ���������� ���� ����������� ��������� ��� ��������� �rescue� ��� �salvage� therapy, ����� � �������� ������� ��� � �������� ������������ ���������, ���� ��� ��������� ��� ������������� ��������, ����� ������������ ������ �� ������� �������. � ���� �������� (eradication), �� ��� ��������� �� �������� ��� ������ �����, ��������������� ������ ��� ���������� ���� ������� �������� ������������� �����������. ������ ������, ���� ��� ���� �������� ������������������� ��� ������������, �� ������ �� ���������� ����� ���� ������� ��� HIV-�������� ����� ����� ������ � ��������� ���������.
�� ������������ ��������� ���������, ��� �� ������ ��� �������� ��� ������������� ������, �� ��� ����� ����� ��� �������������� �������� (NsRTIs), �� ������ ����� ��� �� ����������� ��� �������, �� ����� �������� ��� �������� ������� ��� ��� �������� ��� ������. ���� ��� ��� ������� ��� ���� ��� ���� ��������������� ������������ ������������ ��������� ��� NsRTIs, ������ ��� ���� ������������, ���� ����� ��� ������� �� ������������� ��� ����������� ����������, ��� ��� ������ ����������� �� ����� �� ������� ���������� ��������� �� ��� ����� ���� ������� � �� ��������� ������ ���������� ��� ����� ��� HIV-��������, ��� ������������ ���� ��� ������� ����������� ��������� ��� �������.
����� ������ ��� ������� ����� ����������� ��� ����� ������������ ����� �������������, ����� ������ ��� ���������� ��� ������������ ������������ ����� ������������� �������� (������� 1, 2).
2. ���������� ��� ������������� �������
����� �������� ��� � ���� HAART ���������� ����� ���������� ��������� (PIs), ���� ��� ����� � ����� ��� NsRTIs, �� ��������� ��������� ��� �� �����������, ��� ����� �� ����� ������������ �������, �� �������� ��� ����������� ���� ��� ���������� ���� (�back bone�) ������������ ���������� HAART. �������� ���������� ��� 10 ���� ��������� NsRTIs ���� ����������� ����� �� ������ ���� ��� �� ����� ������ ������������ ��������� ��� ��� �������� ����, ��� ���������� �� ����� ��� ���������� ��� ���� ��������� ��� ����������� ������ ������� ����������, ���� �������������, ������� ���������� ��� ��������� ������. � ����������� ����� ��� ���������� ��������� ���� ������ ������ ������������� ����������, ��� �������������� ��� ������ ��� ����������� ������������� ��� ������������ ��� �������� ��� �������� ���� ��� ������� ��������� ��� �������������� ��������, ��� ���� �� ���������� �������� �������� ���������, ������ ��������� ���, ��������������� ��������� ���������, �� �������� ���� ���� ���������� ������ ��������� ���� ��� ���������� ���������� �� ����� �� ��� ���������� ������������.1 ��� �� NsRTIs (�DV, ddC, ddI, 3TC, d4T ��� abacavir) ����� �������������������, ��� ���������� �� ������������ ������������ ��� ������ ��� ��������-������� �� 2�,3�-�������-������� (ddNTP). �� �� ����� ���� ������� �� ����������� ��� ���� ��� ���� ���������� (R-T), ��� ������������ RNA �� ��������� ��� �������� �� ����� ������ ��� ������ �����, ���� ������ ��� ��������� DNA-����������. ����� �������� ��� � �������� ��� ���������� ���� �� �������� �������� ���������� ��������������, ��� ���������� �� ��� �������� ������������� ���������� �� ���������� ��� ������� ������ ��� ��������. ���� ����� ��� ����� ������ ���������� ��� ���������� ��������������, �� ��� ������ �������� ��� ������ ��������� �� ���������� DNA-����������� ��� ��������, �������� ��� �� ��� �� ������������� ������� (NNsRTIs) ��� ������������ ��� ���������� ����� ��� �����������, ��� ��� �� ��������� ������������� ������� (NtRTI) adefovir ������� ������� ������ ��������� �� ��� DNA-����������� � ��� �.2
��� ���� ����� ������ DNA-����������� (�, �, �, � ��� �), ��� �������� ��� ����������� �������, ���� � ���������� � ���������� ���� �������������� ��� �������������� DNA (mtDNA), ���� ���� � �������� ��� �� NsRTIs ��������� ����� ��� ������� �� ����������� ���� �������������� ��� �� ���������� ��� ������������.3,4 �������� ��� ������� ������ ��� NsRTIs ����� ������ � ������ ��� ��������� ������ (wild type) ��� mtDNA ��� � ������ ��� ��������������� mtDNA ���� ��� �������������� ���. ������� ������� ��� ���������� �������������� ����������� ���� �� ������� ��������� ��������� ����� ��������� ��� ������������ ���� ��� �������, ��� ��������� ��� �������� �threshold expression�5 ��� ��������� ��� �� ����� ���������� ��� ����������� ������������� ��� ��� ���������� ������� ���� ������� ��� �������� ���������, �� ������ ���������� ��� �������� ������������� ���������� (��� ����������� �������� ������� ��� ������ ��� �� ���������� ���, ���� ��� ��������� �����). �������� ��������6�12 ��� ���������� ��� ������� ������, ���� � �������� ��������� ������� ���� ��� �� ���� ��� ����������� ������� ���, ���� ��� �� ����, ��������, ������, ����������� ���, ������� �������, ������������ �������, ��� ��� (���. 3). �� ����������� �����������, � ���������� ����� ���� �������������� ���������� ��� ������ �� ����������� �� ��������� ��� �������������� ���� ������� �� ��� ������ �������� ��� ��������.
� ���������� ��� �������������� �������� ��� ����������� ���� ������ ����������� �� in vitr� ������� ��� ������ ��� �� ������������� ��� �������� ��� ����������� ��� �������� ��� �������� ��� mtDNA ���������� ������ ��� �������� �������� ��� ������ �����.4,13,14
����� ���������� ��� ����������� ��� NsRTIs ����� � ����� �������� ���� (���� ��� ��������� ����� ������) ��� ����� � �� ������� ���������� ����, ����� ������ ��� ��� ���������� ����� ��� ����������� (���������, ���������� ���������) ������������ �� �������������� �� �� HIV-������� ���� ������� (HIV related). � �������� �������� ����������� ���� ����� ������ ����� ����������� ��� ��� ������, ������� ��� ����� ������� ������������. ������������, �������, ����� �� ������� ��� ������ ����� ������������ ��� �������� ��� �������� ����������� ��� NsRTIs, ����� ��� ���� ��� ������� ������� �������� ���������, ��� ������� ��������� �� ������������ �������� ���������� (��������������� ������������� ��� DNA-����������� �, ��� ���� �� ���������� ����������� ��������� ���� �� NsRTIs � ������������� ��� ����� ��� mtDNA. ������, ������ �������� ������������� ��� ���������� ����������� �������������). �����, ������� �������� ����������� ������������� ������������ ��������� �� ��� �������� ������������� �������� ��� ������ �����, ��� ����� ������������. ����� ��� ����������� ��� �������� ���������� ��� ��� ������ ����� ������������� NsRTI ������ ��� �������� ������, �������� ���������� ������� ��� ������ ��� �������� ����� (�tissue selectivity�).
����������� ������������ �������, ��� �� ����������� �� ���������� ��� ������ �� ������������ ���� �������� ����� ��� �����������.
3. ������������� ������� � ����� ������� ����������� �������������
�� ��� ��� �������� �������� ��� ��������������� ��� NsRTIs � NNsRTIs, � ��������� ���������� ��� NtRTIs �� ����������, dipivoxil adefovir, ���� ���������� ��� ����������� �����, ���� ��������� �������� ����������� ����������� ��� 48 ��������� ������, ��� 1/3 ������� ��� �������, ����������� ������ ������������ ����� ��� ��������������.16 �� ��� � ���������� ����� ��� ������ ��������� ����������� ��� ����� �����, ������� �� ��������� �� ��������� ��� ����������� �������������. ������� ����� �����������, �� ������������� ���� ������ ��� ����������� ��� ���� (������ >2 mg/dL). ������� ������������������� ������������� ��� ������������� ����������� �����, 60 mg ���������, ���� ��� ����� ��� 120 mg, ��� ������ ���� ����������, ����� ������ �������������� ��� ������� ��� ���������� ��������� ��� �� ��� �����������. �����������, ������������ ��� ������ �������������� ���� ������� �� �����������, ���� ��� ����� ���� ������� ���� ���������� ������� ��� ��� �������� ����� ��� ������������� ���������.
4. �������� ���������������
�� ��� � �������� ��������������� ��� �������� ����� �������� ��� ������������� ���������, ������ �� ���������, ���� ��� ������������� ���, �� ��� �������� ������ ��� NNsRTIs ��� ��� �������� NsRTI abacavir ��� ����������� ��� �������, ��� ���������� �� ����� ����������� �������� ��� �������� ��������� ���������������.
����� ������ ��� ����������� ��������������� ������������� ����� �� �������� �� HIV-�������. ��� ������������ �������, � ��������� ��������� ����� ��� ��� 100 ����� ���������� ��' �,�� ��� ������ ��������. ���������� ������� ������ ����� � ������������-����������������, �������� �������������, � �����������, � ������, �� ������������ ������� ��� ������������� ���������� ��� �����������, � �����������, �� ������������ ��� ��� � ������������. �� �������� ���������� ��� ��������� ��������������� ������������� ���������� ���������� (��� ������������� � ������������ ������� ������� ���������������� �������� �����, ����������, �������� Stevens-Johnson ��� ������ ������������), ��������� �����������, ������� ������������� ��� ������������ ���������� (�������).
�� ���������� ���������� ��������������� ��� �� NNsRTIs ��� �� abacavir ��� � ��������� ��������� ���� ����������� ���� ������ 4. ������, ���� ����� �� nevirapine, ������� �� ��� �������� �������� �������, �������� ����������� �� ������� 37%, ��� ������ ɖ�� ���������� ������������ ��� 6% ��� ������� ��� �������� ���������� �� ������� 7%. ��� 50% ��� ������� �� �������� �������� ����� 2 ��������� ��� �� ������� ��� �������� ��� ��� 80% ����� ���� ����. � ����������� ������������� ���������� ��� ���������� ��������������� ��� abacavir ����� ��������. ������� 636 ����������� ������� ��� ���������� ��� ��� 94% ��� ������� �� ���������� ��� ��������������� ������������ ����� ��� ������ ��������� ��� ��� ������ ��� ��������� ��� abacavir. ������� ����������� ������� ��� 80% ��� �������� (���������������� � ����������) ��� 70%. ���� �� ������ ���������� ������������� �������������� ���������� (������� 50%), ���� ������, �������, ��������, �������� �����, ����� ��� ������� � �������� (40%).
�� ��������� ������������� ���������, ��� ������ �� ������������ NNsRT� ��� abacavir, � ��������� ���������� ��������� ��������������� �� ������������ ��������� ���� �������� �������, ������� ����� ����������� � ���������� ������������� �� ���� ���������. �� �������������� �� ��sRTI, ������������� ��� �������� ����� ������ �� �����������, ��� �� �������� ��������������� ��� abacavir, �� �� ����� ���������� � ��� ����� ������������ � �� �������������� ���������� (���. 4), �� ������� ��� ������ �� ��������������, ����� ���� ��������� ���� �� ���������� ��� ��������������� ���������������� ������� ����� ���� ��� ����� �� ��� �������� ������ �� ����� �� ��� ������ ��������. ����� ���������, �� �������������, ��������� ������� �������� ����� ��� �������. ����������� �������� ��� �������� ������ �� abacavir �� ��������� ����������� ��������������� ��� ����������������� ��� �������� ��� ������� ��� ���������� ��� ����� ������������� ��� ������� ������� �� ����������� �� ���� ��� ������������ ���������. �� ���� �� ���������� ������������� ��� ��������� ���������������, ���� ������������ ��������� ���� ������ 5.
5. ������������� � ����������� ����������
5.1. ������� � �������� ���������� � ����������� ��������
�� ��� �� ���������� ��� ���������, ����������, ������� �� ������ ������� ��� HIV-��������, � �������� ���� ����������� ��� ��� ���������� ��� ������� �������� ����������� ���������� ��� ��������� ��� ������� ��� �������. ��� ��� �� ��������� ��� '97, ����� ��� ����� ���� ��� ������ ��� HAART ��� ��� ������ �������� ��� ���������� ��� ���������, ��������� �������� ��� ����� ��� ������� �� sites ��� Internet (www.pinkpage ��� www.body.com), �� ���������� ��� ��������� ������ ��� ���������� ��� ������� (��� ������ ���������� �crix Belly�, ������������� ������ �� �� ���� Crixivan) �� ������������ ������� ������ ��� ��������� ��� ��������� �����, ������� �� ������ �� ���� ��� ������. ���������, �� �������� ��� ��������������, ��� ������ ���� �� ��������� ��� ����������� ����������, �� ������ �������� ��� ���������� ��������� ��� �������, ���������� ��� ��� �� ������������ ����������, ��� ����������� �� ������������ �� �������� �� ������������ ������� �� ����������� �����, �� ������ ��������������� ��� ������ ���������� �� ��������� ��� '98 �� ������ ��� ���� (�uropean AIDS Treatment News), ���� ���������� ���������� ��� ����������� ��� ����� ������ ("activists") ��� 15 ���������� �����. � ����� ������� ������� �� ������ ������������ �������� ����� ������ ��� P.J. Ruane.17 ����� ��� ������, �� �������� ��� �������������� � ������������, ���� ��������� �����������, �������� ����������� ����������� �������� ��� ���������� �� �������� ������������� �����������, �� �������� ���� ��� ������ �������� ��������� ��������� ��� HIV-������� (������, ������, 22�25 �������� 1999), ��� ���� �� ����� ���� ��� ���������� ��� �����������, ���� ����� ��� ����������, �� ��������� �� ��� ������������ ����� ��� ��� ������������. �� �������� �� ��������� ��� ��������� ��������� ��� ������� ���� ������ ��� ���������� ��� ������� (�protease paunch�, �truncal obesity�) ���� ������� ��� ���������� ������, ���� ������ �������� ��������� ��������� ������ ���� �������� ����� (buffalo hump), ���� �������� (bilateral symmetrical lipomatosis), ��� ����������� ����, ����� ��� ������� ��������� ������ �������� (������ ���� �������������� ������� ���� �� �������� �������� ��������), ��� ��� ���� �����, �� ������� ��� ��������� ������ (������� 1, 2, 3, 4, 5, 6). ������, ������������ ������ ��� �������� ��� ������, ������ �� ��������. �� ��������� ����� ��� ����� �������� ��� ������� ������ ����������� ���������� ������ ��� �������� ������, ��� ��� ����� ������ �� ��������� �� ����������� ���������� ������������ ���������. �� ��� ������ � ������������� ������ �� �������� ��������� ��������, ���� ������ ������������ �� ����� ����������� ����������, �� �������� �������������� ����������.
� ���������� ����� ���������� ���������� ��� ��������� ��� �������������� ��������� ���������� ���� ������� ������ �������. � ������, ����, ��� ������� ����� �������� �� ��������� �� �� �������� ��� �������������� �������������� ���:
�. ��������� ������� � ���������� ������� ������
� �������� ��������� ������
�. ��������������
�. ������ ���� ��������� � ��������� ������� ����� ��.
����, ����� ��� ����� ����� ����������, ��� ��� ����������� ����������, ��� ����� ����������, ���� ��������������, ��������, ������������� (������ ������������ ����), ����������� ������� ���� ��������� ������� �� ��������� VIII �� ��������������� ��������, ����������� ��� �������� ��� ��������������, ����������� ����� ������������ ��� ������ ���.
� ���� ����������� �������������, ��� ������� ���������������, ����� ��������, ������� � ������� ��������� ������ ����� ��� �� ����, �� �������� ��� �������� ��������� ��������� ������ ���� �������� ����� ��� ���������� ���� ������. ��������, ��� ����� ������ �� � ������ ����������� ���������� �������� ����������� ������ ��� ������������ ��������� ��� ��� �������� ��������� �������. �� �������, �������, ��� ������� ��� ����� ��� ����������� ���������� ����� ������������ ��� ������ ���� �� �������������� �� ��� ���� �� HIV-�������, ���������� ��� �� �������� ������������ ������, ���������� ����� ����������� �� ��������.
� ������ ��� ��������� ������ �� ���������� ��� ��� ������ �������� ��� ������������ �� ���������� �������� �, �� �������� Cushing ��� ���� ������� ��� �������� ��������. � ������������� ��� ��������� ���� �� ����� �� �� HIV-������� �������� ���� �������� �������� ��� ���� ��� ������ ��������� ����� ��� ���� ������ ��������� ��� �� ������������� ������ ��������.
���� ��� �������� ������ ������� ��������������, ��������� ��������� ��� �� �������� ��� ��������� ��� ��� ������� ������������ ��� ����������, �������� �� ���� ��� �������� ��������� ��� ��������� ������������ ������ ����������, ��� 5�75%, ������ ��� ������� ��� ��������� ���������� ���������. �� ����� ���� ��� ����������� ��������� ��� ��� ������� ��� �� ������������ ��������� ������������� ����������� ����������� ��������-��������, �� ����������� ������������, ����� ��� ��� ��� � �������� �������������� ����� ��������������� ��� �������� �� �������� �� ����������� ����� ����������� �������������� ��� �� ����� ������� ��� ������ ������������ ���� ����� ���������.
��� ����� ���� ��������������� ������, ����� ���� � ���� ��������� ��� � ������� ��� ��� ���� ��� ������, ��� ��������� ���� ��������� ��� ������� ��� (self-report), ���� ������ ����������, ������� ������ ��� ��������� ��� �������, �� ��� ������������, �������� �� ����� ��������� ��� ������ ����������� �������� �����������.
��� ������� ��� ����������� ��������� �������������� ��������� ��� ��� �������� ��� ��������������, �������� ������������ ������� ����� ���������� ��� ��������� ��������� (CT scan, DEXA ��� ����� �������������� �������). �� ��� �������, ������� �������� �������������, ���� ������ ������������ �� �������� ��� �������������� �� HIV(+) �������� �� �� �������� ���������� ��� ���������, ����� ���������� ������������� ����������� �������������� �� �� ������������� �������������� ��������� ������������� ���. � ��� ���������� ��� ��� ����� ��� David Cooper,18 ��� ������ ��� ������ ������������� ��� ��� ����������� ������������� ��� ���������� �������� �����������. ��������� ��� ��� ���� ����� ��� ���������� ��� ���� ������ ������������ ��������� ��������� ��� �� ������ ��������� ��� ����� ���������� ��� ���������. ��� ������ ���� ������������� ����� ������ ������: 116 HIV(+) ��������, ��� ��������� ����������� 1 ��������� ��������� ��� ���� ������� �������� 14 ����� (1�39 �����), 32 HIV(+) �������� ��� ��� ����� ����� ��������� ��������� ��� 47 ���� ����� �� ����� �������. �� ����� ��� ����������� ��� ����������� ���������� �������� �� ���� ��� ������, �� ����� ��� �� ���� �������. � ����������� ������� DEXA (dual X-ray absorptiometry) ����������� �� 61 HIV(+) �������� ��� �� ����� ���� ������. ������������� ��������� 74 ��� ���� 116 (64%) HIV(+) �������� ��� ��������� PIs ��� 1 (3%) ��� ��� ����� ��� ������� ��� ��� �������� PIs. �� �� ������ ���� ������������ ������� ��������� ������ ��� ��� ���� �����, ��� ���� �������� ��� ������ ���� �������� ����. �� ���������, ������, ����� ��������, ����� �� �� ����� CT scan � MRI, �� ������������ �������, ���� ����������� ������� ��������� ������ ������� �� ��������������� ������ ��� ���������� (����������, ����������, ������� ����). ������, �� ��������� ������� ����������� ��� ������ ��� ��� �������� ��� ��������� ��������� �����. ���� ���� ������ ������������� ��������� ��� ����������� ���������� ���, ������������, ����� �������� �� ������������� ����������� ���������� ����� ��������������, ������������, ���������� ��� C-��������� ��� ������������ ���������� ������ ���� ��������� �� ����� �� ���� �������� ��� ��������� PIs ����� �������� ��������������. ��������, ����� (2%) �������� ��������� ��������� ������� (��) � ����������� ���������� �������������. ����������, ���� ������� ���������� ���������� ������������� �� ����� � �� ������ ������� �� ��������� ���� 70%, � �������� �������� ��������������� �� ����� ��, ��� ��������������� �� �������� ���������� ���� ��������� 4 ��������� ��� ��� ������ ������ �� indinavir, ��� ���� ����� ������ ������������ ������������� ������������� 4 ��������� ���� ��� ������ ��� indinavir �� saquinavir-ritonavir, ��� ��� ����� ��� ���������� ����������� ���������. � ����� ������ ��� ��� �������� �������������� ���� 10 �����. �������� ��� ��������� ��������� ritonavir/saquinavir ����������� ���������� �������� ��������� �������������� ��� �� ����������� ������� �������� ��� �,�� �� �������� ��� ��������� indinavir.
�� ��� ���� ������, ��� ������������ �� ������ ��� '98 ��� �� ���,19 ��������������� CT scan ��� ��� ������������� ������������ ��������������, ��� ��������� ��� �������� indinavir. �����������, ���� ����������� ����� ������������ �������� �� �������� �� ��� ��������� ��� ��������. ��� ������������ ������, ���������� �� ��� ���� CT ��� ������� L 4/5 � ��������� ���������� ������ �� 30 HIV(+) �������� ��� �������������� � �������� ���������� ���� �������� �����. ����������, ����������� 10 �������� ��� ��������� indinavir ��� ����������� ������ ���������� ������� ��� ������������ ��������������� ���� ��������� ����������� 3����� ��� ��� ������ ��� indinavir ����� ��������� ������ ��������� ������ (����� �), ���, ���������, �� ������ ������� ���������������� 10 �������� ��� ��������� indinavir ����� ������� ���������������� �������������� (����� �), ����� ��� 10 HIV(+) �������� ��� ��� ��������� indinavir (����� �). � ������� ��� �������������� ��������� ��� 3 ������ ��� �����������, ��������� �������� ��������� ���������� ������ ����� ��������������� ��� ������ ��������� ����� ���������������� �������� ��� ��������� indinavir, ��� ����������� �������� �������� ����� ������������ ����� �������� ��� ��� ��������� ��������� ���������. ���������� ��������� ���������� ������ ���������� �� ���������� �������� ��������� indinavir ��� �� ������ ��������� �������� ��������������. ������������ ����� �� ������� ���� ���� ��� ��������������� ������� ��� ��������� ��� �������� ��� ������� ��� ��������� ��� ������� �� �� ������������� �������� �������������� �� �� ������������� ��� ������������ �������. ���� ����� �� ����� ��� ������� ��� �������������� ��� �� ��������, �������� �� ����� ���� �������� ��� ������, ��� ��� ������.
5.2. ����������
�� ��� � ������� ������������� ���������� ��� ���������� ��� ����������� ���������� ��� ��������� ��� �������������� ����� ��������, �������� ��������� ��� ���������� �� ����������� ��� �������� ���. �� ��������� ����� ���������� �� ������������ �����, ������� �� ��� ������:
�. �� ������� ��������� ������������ ��������� ��� PIs ��� ����� ����� ����� �� �� ����� ����.
�. �� ��������� ����� ���� ������ ����������� �� �� �������� ��� ��������� ���� ������� ����� ����� �������� ��� HIV-�������� ��� ���� �������������� �� ������ ������ ���� ����� ��� HAART, ���� ��� ������ ������ ��������� ��� ������� �� ����� �� �� ��������.
������� �� ��� ����� ����, �� PIs ��� ����� ���������� ������ ���� ������ ��� ��������� ��� HIV-1, ���� ������� �� ����������� ��� ���������� ��������� ��� ����������� ��� ����������� �������� ��� ������������. � David Cooper ��� �� ���������� ���, ��� �� St. Vincent Hospital ��� ����������, ����������� ��� 5� �������� �������� ��� ������ ��� ��������� ������� ��� ������� 64% ��� ������� ����, ��� ��������� PIs, ����� �������� ��������������, ��� ��� ������, ��� 12� ��������� �������� ��� AIDS, � ���������� ��� Andrew Carr ������� �������� �������������� >80% �� ���� ��� ������� ��� ������� (LB8/abstr 12462). � ���� ���������� ����� ���������� ���� ��� ������� ��� ��� ����� ��������� ��� �������������� �� ��� PIs ��� ��������� ������.20 ������� �� ��� ������� ����, � ���� ��� HIV-���������, �� ��� ����� ���������� �� PIs, ����� ������ ���� �� ����������� ������ �� ��� ������� ���������� ��������� ��� ��������� �� ����������� ��� ��������, ��� LPR (low density lipoprotein receptor-related protein) ��� �� CRABP-1 (cytoplasmic retinoic acid binding protein type 1). ������� ��� ���� ��������� ��� ����������� ������������� ��� �� ��� ����������� ����� ��� HIV-��������� ������ ������� 60% �������� �� ��� ����������� ������ ��� ��������������� ���������. � LRP ����� �������� ��� ��������������� ���������, ������ �� ��������� ��� ����������� ��� �������������� ��� ������� ��� ��������. � ���� �������� ��������� �� ����� �� �� ������������ ������ ��� ���������� ��� ���������� (LPL), ��� ���� ���� ������������ ��� �������������� ��� ��� ����������. � ��������, ��������, ��� LPR ��� ��� LPL ���� ��������� ���������� ��� ����������� ��� ��������. � CRABP-1 �������� �� ��������� ��� ��� ��������� 3� ��� ������������ �450, �� �����, �� �� ����� ���, ������� �� cis-9 ����� ��� ����������. �������� ��������� ��� ����������, ���� ��������� �������� �� �� CRABP-1 � �� �450 3�, ������ �� �������� �� �������� �������� ������� ��������� [retinoid X receptor (RXR) ��� peroxisome proliferator-activated receptor type gamma (PRAR-�)], �� ���������� ��� �������� ��� ��������� ��� �������������� ��� ����������� ������������, �� ������ �������������� ���� ���������� ��� ������ ��� ����������� ��������. � �������������� �� �������� �� �������� �� ������ ����������� ��� ������ ���� ������ (��� ����� ������� �������� �����������) ��� �� ������ ���� ��������� �� �������� ������������� ����������� ������� ����� �� �� ����� �� ���������� (���. 7). ������, ������� �� CYP 3A ��� ��������� ����������� ������ ��� ������������ ��� ��� ������� �������, ������������������� ��� PIs, ������� ��� ������� �� ��� PIs �� �������� �� �������� �� �������� ����������� cis-9 ���������� �����, �� ���������� �������� �������������� ��� �������� ���������������. ������� �� ���� ��� ������, �� ritonavir, ��� �������� ��� ���������� ��������� ��� CYP 3� ��� ��� ����� ��� ���������, ���������� �� ������������ �� ���������� �������� ��������������, ������� ��� ���������� ��� �������� �������� ��������.
���� �������� ����� ��� ������� ��������� � ������������ ������� ���������21 ��� ����������� �buffalo hump� �� 8 HIV(+) ��������, ��� ���� ������� ���� �� 4 ��������� PIs (��� �������� 2�18 �����). ������� ��������� ���������� �� ���� 24����, ����� ��� ��������� ���������� �� ������ ���� �������������, ��������� ����� �������� ������ �������� Cushing. ����, ��������22 ������������, ������ ���������� 9 ����������� �������������� �� HIV(+) �������� ��� ��� ����� ����� PIs, ����������� �� ���������� ��� ������������ �������. �� ��� ����� ������ ���������� ��� ����� �������������� ��� ������ ���� ���� ZDV-3TC ��� D4T-3TC, �� ���� ����� ��������� ���� ��� ��� �������� ��� �������������� 19 ����� (����� ����������� 10�56 �����). ��������, ���� ������� �������� ZDV-3TC-abacavir � placebo. ���� ���������� ��� �������������� ��� �������������� �������� buffalo hump. � ������� ��� �������������� ����� �������� ������, ����, ��������� ���� ������� �������� ��� ���������� ����� �������� ������������ ������� �������������� �����������, ���, ��������, ��� ����� ��� ��������� ������� ��� ����������� ����������.
��� ������, ��� 12� ��������� �������� AIDS 1998, � Dr Kotler ���������� �� ������������ ����������� ������� 96 ������� (abstract 32173), ��� ������������ ���������� ��������� ������ ���� ���-HAART ����� �� �������� ��� ��� ����� ����� PIs. �����������, � Donald Kotler, ��� �� St Luke's Roosevelt Hospital ��� ���� ������, ������������� ���� ������� ��� ���������������� ��� �������������� ��� Cooper �� ������ ��� ��������� ��������������� stress (post-traumatic stress syndrome), ��� ���� ����������� �� ����������� ��� ����������� ��� �� ��� ������, ���� ������� ��������� ��� ������� ������, ��� ����� ������� ���������� ������� ��������. � ��������� �������� ��� � ��������� ��� ��������� �� �������� stress ��� ��� ��������� ��� ��������� �� ����������� ��� ��������, ��� ��������� ��� ��� ������, ������ �� ��������� ��� ��� �������� �������������� ��� ��������� �� ����������� �� ������ ��� �� ��� ���������� ���������� ���������� ���������� ��� �������� ����������.
� ��������� ���������� ��� ��������� ��� ���������������� ����� ������������, ����� � �������� �������� ��� ���������� ��� ���������� �� �� �������� ��� PIs ������ �� �������� �� ��������� ������������ ��� ��������� ����������� ����������� ������������ ����������� ��� �����������.
5.3. ��������������
� ��������������������, �� ���� ��������, ���� ������������ �� �������� ��� HIV-1-��������, ����� ��������, ���� ���� ��� �� ������� ��� PIs ��� ���������� ��� ��� �������� ������������ ������������� ������, ������������� �� ��� ������� ��� �����. �� ���������� ������������� ������ �������������� ���� ���� ��� �������, ������ ������������ ��������� ������� �����, ������ de novo �����������, ������ ��������� ��� �������� �������� ���� ��� ��������������������, ����� ��� ������ �������� ������ ������������, HDL ��� LDL ��� �������� ������� �������������� ������������ �� �������� ������������� ��������������� �������. � �������������������� ��� ����������� �� �wasting syndrome�, ���� ������ ��������� ��������� �� �� ������� �-������������ ����. ��������, �� ����� ��� ����������� ���������� �� ��������� �� �� �������� �� PIs ����� ����� ����������� ��� �� ������������. � �������� ������������ �� ������ ��� �������������� ��� ����18,23 ��� ���� ��������� �� � ���� ���������� ��������� �� �������� �� ritonavir ���� ��� ��� ������� ��� ������� ��� PIs ��� �������. �������� �� �������� ������� �������������� ��� ��������� ������������ ��������� ������, ��� ����� �� ����������� ������������ ����� ������ �� ���������� ��������������������. ���� ����� �� ����������� ����,18 �� �������� �� ��� ��������� ��� ������������� �� �� HIV-�������, ������������ ������ ������ ������������, ����� ��� LDL ��� VLDL, ���� ��� ��� ��������� ��� HDL (���. 6).
��������� ������� ������� ���������� ��� ������� ��� US National Cholesterol Intervention Program (NCEP) ��� �� �������� ��� ��������������������.
5.4. ������ ���� ��������� � ���������� ��������
�� FDA ����� ��� ����� ������� ��� �������� ����������� ������� ������������ �� ���� �� ��� ������ ��� '97, �� 83 ����������� ������������������ �� � ����������� �������������. ��������� ��� ��������� ������� ����� ��,24�26 �� ��� ����������� ����������� ������������� �� ����� � ����� ���������.18 � �������� �������� �� �� �������� �������� �� �������� �� ���� �� ����� <5%,18,24,27,28 ��� ������������� ������������� ���� ��������� �� ����������� 10% ��� ������� ��� ���������� �� ����������� �������� �� PIs.23,29 ���� �� ������ ��������� ���������, ���� ��������� ��, � ���������� ��� ��������� ��� ������ �� ����������� ��� ��������� ��� �� ��������� � �������� ���������� ��� �������������� �������, ��� ���� ��������� ��� ��������� ��� �� �������� �������� �� �� ������� ��� ��������������� ��������, �� ��� ��� �������� ������ �������� ��� �� ���������� ��� ��������������� ���.
� ������ ���� ���������, ��� �������� �� �� ���� ��� ���������� ��� ���������� ��� ��������� ������������ �������� �������� �������, ��� ����������� ���� ������������ ����������� �� �� ����� ��� ������� � ������� ��. ������ ���� ���������, �� ����� �������� ��� ��������� PIs �� HIV-�������, ���� ����������� �� 2 ������������� �������, ��� ��� ������ � ��� ��� ����������.18 �� ��������� ��� � HIV-�������, ���� �������, ���������� �� �������� ���������� ���� ���������. � ������� ������, ��� ������������ ��� ���������� ����� ��� �� ��������,23 ������������ 67 �������� �� �������� �� PIs, 13 �������� ��� ��� ��������� PIs ��� 18 HIV(-) ����� ����� ���������� �������� �� ������ ��� �������������� �����������. ���������� � ����������� ���� ���� ����� ��� ����� ��� ������� ���� ��� ���������� �������� ���������� (����������� � ������ ��� �������� ��� �������� ������� ���� ��� �������� ����������. � ������ ������� ��� �������� ���� ����������� ��� ������� ���� ���������). ���� �������� ��������� ��� ������� �������� ���������� ��� 15 min, � �������� ��� ��������, �� �������� ��� �������� ��� ����������, ���� ����������� ���� ����� ��� ������� ��� ��� ����� ����� PIs, ��� 61% ��� ���� ����������� PIs ����������� ���������� ������ ���� ���������. � ����� ��� ������� ���������� �� 24 ��� ���� 67 �������� ��� ��������� ����� �� PIs. ���� �� �������� �� ���������� ����� ��� ������� ����� ������ ���� ���������. ����, �� ���������� ��� �����. ������� ����� ������ ���� ��������� �� ����������� ����� ��������. �� ���������� �������� ��� � ������ ���� ��������� ����������� �����, ���� ��� ��� �������� ���������� ���� ����� ��� �������. �� ���� �� ��������� �� �� ����� ��� PI, ���������� �������� ������� ������� ���� ��������� ����� �������� ��� ��������� indinavir ���������� �� ������ ��� ��������� nelfinavir � saquinavir. ����, � �������� ����� indinavir ���� ���������� �� ����� �� �� �������� ����� ��� ����� PIs ��� ����� � �������� ��� ��������� �������� ��� ����� ���������������, ������������ ��� ������� ����� �� ����������� �����, ��� ����� ������ �� ���������� �� ������ ������������ ���������� ��� ���������� ��� ������������ ��� ������������ �� �� ����� ��� ������������ PI.
�� ��� � ������� ������������� ���������� ��������� �� ��� ����� ������� ��� ������ ���� �������� ����� ��� ��� ���� �����������, ��������� ���� ���� ��� ������������� ��� �������� 5.2, ��� ����������� ��� ��������������, ���������� �� ������ ��� ��������. ������� �� ���� �������,31 �� ���������� ��� HIV-1-��������� ������� ������ �� ����������� ��� ������ ��� �� ������ ������������ ��� ����������, �� ���������� ��������� ����������������� ���� ��������� �������� ������������ ���. ������, � ����������������� �� ������� �� ����������� ����� ��� ����������, �� ������ ��� �������� ����� ��� ���������� ���������� ������ �������, �� ���������� ������� ��� ��������� ��� �����������������, ��� ������������ �� �������������� ������ ���� �������. ��������, �� ���������� ������ ���� ���������, �� ���������� ������ ��� ��������� (������ ��������) ��� ��������������� ����������� ����������, ��� ������ �� �������� �� �� ����� �� �� �������������� �����. ��������� ������� ������������ ��� ������ ���� ��������� ������������ ����� ����� ������������� �������� ��� ��������� ����� �� PIs.
5.5. �������������� ����������
����� ��� ��� ������ ���������� ��� ����������� ����������, �� ����� ��� �� ����� ��� ����������� �������������� ���������� ��� ��������� ��� ����� ����. � ����� �������� ����� ��� ���������� ��������� �������������� ����� �� ���������� ��� ��������� ��������� ��� ��� ����������� ����������. ���� ���������� ��� ��� ���������� ������������� �������� ��� ������ �������� ����������� �����, ������ ��� ������ ��� ����� ��� Henry et al,32 ��� ����������� 3 �����������, ������������� �������������, ������������� ����������� ����� �� �������� ��� ��������� PIs, ������� 40 ���� � ��������. ��� �������� ����� �������� ������� ������ ������������ (������ HDL � ���� ��� ������) ��� �������������� ��� ����������� �������� ����������.
������� �������� �� ���� ��� �������������� ����� �� �������� �, ��� ����������� �� HIV(-) ����� ��� ����������� ����� ��������������: ��������� ������� (truncal obesity) ��� ����������� ���������� (��������� ������ ��� �������, ��������������, ����� ������ ������ �������� ���������� ��� ������ ������� ������������� ����), ����� ��� ��������.
�� ������ ���������� ������ ��� ��� ��������� �������� ��������, �����, ������ ��� �����, �� �������� � ����������� ��� ��� ��� ������ ������������ ������������� ����.
5.6. ������������
� ��������� ������������� ����������, ���� ��� ����������, ��� ��� ������� ������ ������� ��� ������������� �����������, ��� ��������� ����������� ������������ ��� ��� ��������� ����������� ������������� ��� ���������.
������� �������� ����� ��������� ��� ������ �� ���������� ��� ��� ������������ ��� ����������� ��� ����� �������� ��� �� ����������� ����� ����� ����������� ��� ��� ����������. ����, �� �������� ������� �����: �� ������� ����, �� ������� ������� ������;
�� ���� ��� ��������� ��� �������, ��� ����������� ���� ����������� ��� ������, ��� �������� ��������� ��� ������� ��������, �� ��� ����� ���������� �������� ������� ������������� (���. 7), ������� �� ����� ��� ����������� ���������� ����� �������� ��� ��� �������� ��� ��������� ����� ����� ����. �������� ����������� ��� ������������� ����� ���������� �� ������������� �������� ��� �� buffalo hump, ��� ������������� �� ������ ��� ���������� ������� ��� �������������� �����, ���� ������� �� ������ ��� ���������� (����� �������), ������� � ������ ����� ��������� ��� ��� �������� �����. ������� ��������� �������� ���������� (������������, ����������, �����������), ���� � ������� ��� ��������� �� �������� �������� ���������. ���� ����� �� �������� ��������������� ���������� ��������� ������� (recombinant human growth hormone, HGH), ��� ���� �������� ��� �� FDA ��� �� wasting syndrome, � �������� ��� �� ������������� ��������� ���� ���������� ��� Gabriel Toires ��� �� �. ����� ��� ���� �� �������� ���� �������� ��� wasting syndrome ������������ ������ ��� buffalo hump, ��� ���� � ����� �������. �� ���� ���� ��� ������ ����������, ��� �������� �������� HGH (5�6 mg/�����) �� ������ 4 �������� �� buffalo hump ��� ���������� �� ������������ ��� ��� 12� ��������� �������� AIDS ��� ������. ��� �� 5 �������� ��������� ������ buffalo hump ��� ��������� ���������� ������ ������ ����������� ��� 25�100%. ����, ��� ������������ ��������� ������ ����� ������������ ��� ��������������. �� ������������ ���� ���������� ������� ���� �������� ��� HGH �� ������� �� ��������, ��� ������ ���� �� ��������� ���������� ����������. �������, �� �� � ���������� ������� ��� ���������� ������ ������ �� ��������� ��� ��� ����������� ���������� �� �� �������� HGH ��������� �������. �����������, �� ����� ������ ��� HGH (�18.000 ������� ��� ����� 3 �����) ��� �� ������������ ��������� ��� ���������� ����� �� �������� ���, ������ ��� ������ � ������ ��� �������� ������� ��� � ������ ��� ������������ �������, ��� ��������� ��� ������ �������� ��� �� ��� ������� ��� ��������������. ��������, �� �������� �� ��� �������� ������� �������� � �������� HGH ��������������.
���� ����� ������� ��� PIs � ������ ��������� (������ PIs �� NNsRTIs � indinavir, ritonavir �� nelfinavir), ����� ��������� ������������� ������������ ��� ������� �������� ����������� ����������, ���� � ������������� �������� ��� ��������, ���� ��������� ��� ���� �������� ��������� ��� �������, ����� �������. �� �������� �� ���� ����������� ���� HAART, � �������� ������� ��� ��������� ��� �������� ���� ������������ �������� ��� �������/������ ��� ������. ���� ��������� ��� �� ������ ��� �� �������� ���������� �� �� ����� �������, ���� �� ��������������� �������� �� �������� �������� ����, ���������� ��� ��� ������������� PIs, ���� NNsRTIs, ���� ������������ �� ������ �������� ��������.
���� ����� �� ��, ����� �� ������ �� ��������������� ���� ��� ������ ��������. ��������, ���� ��������� ��� ������� ���� ���������, �� ��� ������� ������� �����, ��� ���� ����� ������� ��� �������� �� ���� ��� �������.
��� ���� ���������������� ���������� ����� ��������� �������� (gemfibrozil) ��� �������� (atorvastatin), �� ����������� ������ ������ ����� ������������ ��� ��������������, �� ��� � ���������� ������� ��� ������� �������� ��� �������������� �� �� �������� ����� ��� ���������� ����� �������. ��������, ��������� PPAR-� ��� ��������� ��� ���������� � ���������� ��� ������ ��� ����������� ��� �� ��������� �� ������� ��������, �� ��� � �������� �������������, ��� ������ ���� �������������� �����, ���� ������ ������������ ������� �������� ��� ����������� ��������� ������� �������� �����������.
�����, � �������� ������, � ������ ��� � ������� ����������� ��� ��������� ������ ����� ������������� ��� ���������, ���� ����������� ��� ������ ����� ����� ������.
6. ������������-��������������
�� �������� ��� ������������ ��������� ��� �� �������� ������������� ������ �������� ������ ����� ��� �� ���������� ��� ������� ��� �������� ������� ��� �������.
����������, ���� ����� �� ������������� �������, �� ������������ ���������, �� ��� ����� ��������� �� ����� ��� ������, �� ������� ��� ����������� �������, ����� ������������� ��� ������������������, ������ ���� ��� ������ ��������� ��� ��� ���������� ��������� ���� �� ���������� ��� ����� ��� HIV-��������.
� ����� ��� �� �������������� �������� �������������� ������ ��� ����������� ���������������, ��� ��������� ������� ����������.
�� ���� ��� ����� ��� ���������� ��� ���������, �� ��� ��������������� ��� �������� ������������ ���������, ������� ��� ��� ������ ����� ��������������� ��� ���� ������� ��� ������ �����, �� ������� ���������� ���� ������������ ��� ������� �������� ��� ��������������, ��� �� ��� ���� ����������� �� �� �������� ��� PIs, ���� ���������� ����� �����������, ����:
� ���o� ����� � ����� ������� ��� ���������, ������� � ��������� ������� ������������ �� ��� ������ �' ���� ��� ����� ����������, ���� � ������������ ���������, � ����������, �� �������� �����, � ������� ������ �������, � �������� ������;
� �������� ��� �������� � ���������� ������������ ��������� �� ���� ������������ ���� ��� ��� �� ���� ���� ������������� ��� � ����������� ��� ���������� ������ ��� �������� �������;
� ������� ������ ����� ��������� �� ��� ����� ��� PIs (���. 8) � �� ���� ����� ������������� � �������� �������� ��� ����� ��� HIV-��������, � ����� ���� ������������� ���� ��� ����� ���������� ��� ��� ��������� ��������� ��� �������������� �� �� ����������� ���������;
� �������� ���� ����������� �������� ��� ���������� �� ��������;
� �� ��������� ��� ������ �� �����������, ���� ����� ��� ����������, ������� � ����� ����� �������� ���������� ��� �� ����������� ������������;
� ����� �����������, ���� ���������, � ������������� �� ������� � ������ ���������;
� �������� ����������� ������ �������� ���������;
� ����� ����� ������ �� �������������� ���������� ��� ���� ����� �������;
�������, ���� ��� ������������ ��� HAART, ��� ����� ���������� �������� �� ������� ���� ��� ��� �������� ��� ��������������, ����� ���� ������� ��� �������� PIs ��� ��������� ��� ����� ����������� ���������� ��� ��������� ������� ���� ��� ��� ��������� ���� ��� ��� ��������� ��� ����� �������� ����������� ��� ��� ������ ��� PIs. ����������� ���������� ��������������� ������� �� ������ ������� ��� ��� ������� ������� ������������� ��� ��� ��� �������� ��� ������� ��������� ��� ������� �� ��������. ����� ������ ����� ��� ����������� �� ��������������� �������� �� ����� ���������� ��� ������ ������� ��� ����� ����, �� ������ ��� ��� ������ �������� HAART ��� ����� ������ �� ��������� ��� �������� ��������� ������� ��� ������������ ��������� ��� � ������������� �� ����� ���� ���������� ������������� ������ ��� ��� ������������� PIs (PI-sparing regimens) ���� �� �������� ���������� ����, ����� �� ��������� � ��������� ��� PIs ���� �������� ��� ��������������� ����������.
� ����� ��� ��������� ���� ������������ ����� �������������� ��� ����, ��� ������������ ���������, ���� ��� ����������� ��� ������� ��� ��� ������������ ��������� ��� �� �hit hard and early�, ��� ����������� �� ����������� ��� ���������� ��� HIV-������� ���� ������ ������� ��� HAART, ������ �� ������������� ��� �� �hit adequately and individually� ���� ������ ��� ��� ������� ����� ���� ��� ������ �����, ��� ����������� �� ����� � ������ ����.
�����������
������������ ��� ��������� ��� �� ����������� �������� �. ������ ����� ��� �� ����������� ��� ������������.
������������